神経障害性疼痛における青斑核の機能変化と鎮痛薬の作用、副作用の関連の解明

阐明蓝斑功能变化与镇痛药在神经性疼痛中的作用和副作用之间的关系

• 批准号: 20K09214
• 负责人: 須藤 貴史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09214/
• 关键词: 青斑核; ノルアドレナリン; 下行性抑制系; 神経障害性疼痛; DREADD; 前頭前皮質; 下行性疼痛抑制系; 慢性痛; 鎮痛薬

本研究の目的は慢性痛状態における青斑核の機能変化が投射先ごとに異なる役割を持つのかについて検討することである。中枢神経系におけるノルアドレナリン神経の起始核である青斑核は痛みの慢性化により活性化が起こりにくくなることが報告されており、それは脳機能の調節の異常や動物が元来持つ鎮痛機能（内因性鎮痛）の減弱につながる原因となることもわかっている。また、慢性痛治療目的に使用されている鎮痛薬であるプレガバリンは青斑核の活動性を上昇させることが鎮痛メカニズムのひとつとされているが、慢性痛状態で活動性が低下した青斑核ではプレガバリンへの反応も減弱し、内因性鎮痛を賦活できないことで鎮痛効果が減弱することもわかっている。内因性鎮痛は主に脊髄での作用を反映するが、脳において上昇するノルアドレナリンがどのような作用を持っているのかについてはわかっていないことが多い。本研究では逆行性ウイルスベクターを用いて脳（前頭前野）へ投射する青斑核細胞と脊髄へ投射する細胞機能を別々に薬理遺伝学的に調節する系を用いることで、それぞれの細胞群の役割を検討した。青斑核から脊髄へ投射する細胞群を興奮させると神経障害性疼痛モデル作成2週後（早期）、6-8週後（慢性期）のいずれにおいても鎮痛が見られた。一方で、前頭前野へ投射する細胞群を興奮させたときは一過性の弱い鎮痛が見られた。抑制した場合はモデル作成初期には明確な変化は見られなかったが、慢性期には鎮痛がみられ、ノルアドレナリンの作用が逆転することがわかった。また、デュロキセチンは神経障害性疼痛モデル作成後の時間経過とともに効果が減弱することを報告したが、この減弱は前頭前野のノルアドレナリン受容体の拮抗や人為的な機能調節により影響を受けることもわかった。

Purpose の this study は chronic pain state に お け る green spot nuclear の function - the first ご が projection と に different な cut を る service hold つ の か に つ い て beg す 検 る こ と で あ る. Department of central god 経 に お け る ノ ル ア ド レ ナ リ ン god 経 の starting nuclear で あ る green spot nuclear は pain み の chronic に よ り activeness が up こ り に く く な る こ と が report さ れ て お り, そ れ は 脳 function の adjust abnormal の や animal が yuan to hold つ analgesia function (endogenous analgesia) weakened の に つ な が る reason と な る こ と も わ か っ て い る. ま た, chronic pain therapy purpose に use さ れ て い る analgesia 薬 で あ る プ レ ガ バ リ ン は green spot rising nuclear の active を さ せ る こ と が analgesia メ カ ニ ズ ム の ひ と つ と さ れ て い る が, chronic pain state で active low が し た green spot nuclear で は プ レ ガ バ リ ン へ の anti 応 も weakened し, endogenous analgesia を fu で き な い こ と unseen fruit が で analgesia Weaken する って と わ わ って る る. Endogenous analgesia は main に spinal marrow で の role を reflect す る が, 脳 に お い て rise す る ノ ル ア ド レ ナ リ ン が ど の よ う な role を hold っ て い る の か に つ い て は わ か っ て い な い こ と が い more. This study で は retrograde ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い て 脳 project before the front (wild) へ す る green spot と ridge marrow nuclear cell へ projection す る cell function を don't 々 に 薬 logic but 伝 に adjust す を る department with い る こ と で, そ れ ぞ れ の cells cut を の service beg し 検 た. Green spot nuclear か ら spinal marrow へ projection す る cells を excited さ せ る と god 経 handicap of sexual pain モ デ ル done after 2 weeks (early), 6 to 8 weeks after (chronic) の い ず れ に お い て も analgesia が see ら れ た. One side で, prefrontal field へ projection する cell population を excitation させたと で が られた transient <s:1> weak <s:1> analgesia が see られた. Inhibit し た occasions は モ デ ル done early に は clear な variations change は see ら れ な か っ た が and chronic に は analgesia が み ら れ, ノ ル ア ド レ ナ リ ン の role が inverse planning す る こ と が わ か っ た. ま た, デ ュ ロ キ セ チ ン は god 経 handicap of sexual pain モ デ ル within の time 経 と と も に unseen fruit が abate す る こ と を report し た が, こ の abate は ahead before the wild の ノ ル ア ド レ ナ リ ン by let body の antagonism や man-made な functional regulation に よ り を by け る こ と も わ か っ た.

项目成果

薬理遺伝学的アプローチによる青斑核ー内側前頭前野皮質の 行動学的解析と慢性期神経障害性疼痛モデルにおける機能的変化

使用药物遗传学方法对蓝斑-内侧前额叶皮层进行行为分析以及慢性神经病理性疼痛模型的功能变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 太田浄;廣木忠直;須藤貴史;小幡英章;齋藤繁
• 通讯作者: 齋藤繁

Neurpathic Pain and Pain modulation

神经性疼痛和疼痛调节

• 发表时间: 2021
• 作者: 山崎 章生;大西 秀哉;古賀 智子;中山 和典;一宮 脩; 中村 雅史;Takashi Suto
• 通讯作者: Takashi Suto