急性膵炎に対するChymaseによる病態解明とChymase阻害剤の創薬化研究

2021年度は、L-アルギニン投与によるハムスターの急性膵炎モデルを確立することができ、そのモデルを用いてキマーゼ阻害薬であるTY-51469がL-アルギニン投与後24時間における生存率を有意に改善できることを示した。2022年度は、本ハムスター急性膵炎モデルの病態とキマーゼとの関連性を解析することを計画した。具体的には、6週齢の雄性ハムスターに3.0 mg/kgのL-アルギニンを腹腔内に投与して作製する急性膵炎モデルを用いて、L-アルギニン投与後12時間の時点で炎症関連因子であるMyeloperoxidase (MPO)、Tumor necrosis factor (TNF)-α、Matrix metalloproteinase (MMP)-9とキマーゼの遺伝子発現量を解析した。その結果、L-アルギニン投与前に比べてこれらすべての遺伝子発現量が有意に増加し、そして、キマーゼの遺伝子発現量とMPO、TNF-α、MMP-9の各遺伝子発現量と極めて強い正の相関を認めることが確認できた（MPO：r=0.958、TNF-α: r=0.977、MMP-9：r=0.987）。これらの炎症関連因子はキマーゼ阻害薬であるTY-51469により抑制されたことより、本モデルの急性膵炎モデルの炎症にはキマーゼが深く関連する可能性が示された。

2021年度は、L-アルギニン投与によるハムスターの急性膵炎モデルを確立することができ、そのモデルを用いてキマーゼ阻害薬であるTY-51469がL-アルギニン投与後24時間における生存率を有意に改善できることを示した。2022年度は、本ハムスター急性膵炎モデルの病態とキマーゼとの関連性を解析することを計画した。具体的には、6週齢の雄性ハムスターに3.0 mg/kgのL-アルギニンを腹腔内に投与して作製する急性膵炎モデルを用いて、L-アルギニン投与後12時間の時点で炎症関連因子であるMyeloperoxidase (MPO)、Tumor necrosis factor (TNF)-α、Matrix metalloproteinase (MMP)-9とキマーゼの遺伝子発現量を解析した。その結果、L-アルギニン投与前に比べてこれらすべての遺伝子発現量が有意に増加し、そして、キマーゼの遺伝子発現量とMPO、TNF-α、MMP-9の各遺伝子発現量と極めて強い正の相関を認めることが確認できた（MPO：r=0.958、TNF-α: r=0.977、MMP-9：r=0.987）。これらの炎症関連因子はキマーゼ阻害薬であるTY-51469により抑制されたことより、本モデルの急性膵炎モデルの炎症にはキマーゼが深く関連する可能性が示された。