虚血に対する神経ペプチドPACAPの神経保護作用の分子機構

下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP)は主に神経組織で発現しており、生体内では下垂体ホルモン分泌のほか、アドレナリン分泌、インシュリン分泌、涙液・汗・唾液分泌促進作用などの多様な機能を担っている。近年、我々は脳虚血・脳梗塞モデル、脊髄損傷モデルといった神経傷害モデル動物を用いた研究を行い、PACAPはその3種の受容体 (PAC1-R, VPAC1-R, VPAC2-R)を介して神経細胞死抑制作用を有することを明らかにしてきたが、その詳細な分子制御機構は未解明な点が多い。そこで本研究では脳虚血によって引き起こされる神経細胞死に対するPACAPの抑制作用における分子機構を明らかにすることを目的としてPACAP受容体遺伝子ノックアウトマウスを作製し、同マウスから単離した神経細胞および同マウスを用いた解析を行い将来的にPACAP作用を応用した虚血性神経細胞死を防御することが可能な新規予防治療薬の開発を目指す。当該年度は野生型マウス脳から単離した神経細胞に虚血状態を模した神経細胞死を誘導した際のPACAPによる細胞死抑制作用について受容体アンタゴニストを用いて検討すると共に、PACAP受容体遺伝子ノックアウトマウスの脳から単離した神経前駆細胞を用いて同様の解析を行い、同作用におけるPACAP受容体を同定した。また、PACAPによる神経細胞死抑制機構の詳細を明らかにするためにDNAarrayを用いた解析を進めている。

下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP)は主に神経組織で発現しており、生体内では下垂体ホルモン分泌のほか、アドレナリン分泌、インシュリン分泌、涙液・汗・唾液分泌促進作用などの多様な機能を担っている。近年、我々は脳虚血・脳梗塞モデル、脊髄損傷モデルといった神経傷害モデル動物を用いた研究を行い、PACAPはその3種の受容体 (PAC1-R, VPAC1-R, VPAC2-R)を介して神経細胞死抑制作用を有することを明らかにしてきたが、その詳細な分子制御機構は未解明な点が多い。そこで本研究では脳虚血によって引き起こされる神経細胞死に対するPACAPの抑制作用における分子機構を明らかにすることを目的としてPACAP受容体遺伝子ノックアウトマウスを作製し、同マウスから単離した神経細胞および同マウスを用いた解析を行い将来的にPACAP作用を応用した虚血性神経細胞死を防御することが可能な新規予防治療薬の開発を目指す。当該年度は野生型マウス脳から単離した神経細胞に虚血状態を模した神経細胞死を誘導した際のPACAPによる細胞死抑制作用について受容体アンタゴニストを用いて検討すると共に、PACAP受容体遺伝子ノックアウトマウスの脳から単離した神経前駆細胞を用いて同様の解析を行い、同作用におけるPACAP受容体を同定した。また、PACAPによる神経細胞死抑制機構の詳細を明らかにするためにDNAarrayを用いた解析を進めている。