IL-18のがん治療における新たな抑制シグナルの解明

IL-18には抗腫瘍効果があることが知られている。我々はIL-18の抗腫瘍効果の研究を進めていく中でがん転移抑制作用に注目し、マウス骨肉腫の肺転移を抑制することを示した。その抑制作用にはNK細胞とT細胞の増殖・活性化による機序以外にIL-18投与マウスの血清中にIL-18誘導性がん転移抑制シグナルが存在することを見つけた。がん転移抑制シグナルの同定には抗体アレイを用い複数のシグナル分子の存在が確認された。本研究ではCXCL9とCXCL10がIL-18により誘導されるシグナル分子の候補として考えられ、その真偽を確かめた上で、これらの作用を明らかにする。さらに、我々が提案するIL-18による宿主のがんが”転移しにくい環境作り” という新たな概念の妥当性検証と、その実行におけるIL-18の役割を証明し、その生理的意義を明らかにする。CXCL9とCXCL10はIL-18と同様にマウス骨肉腫細胞LM8に直接効果を示さなかった。そこで転移の過程で重要な血管内皮細胞との関連性を調べた。CXCL9とCXCL10は血管内皮細胞株（b.end3, MS1, SVEC）の増殖を抑制していた。血管内皮細胞の遊走能はCXCL10で抑制され、CXCL9では抑制されなった。またCXCL9又はCXCL10で刺激しておいた血管内皮細胞に対するLM8の接着はCXCL10で強く抑制された。IL-18は骨肉腫細胞に先行して投与することで宿主の環境を変え、肺への転移を抑制するが、IL-18と抗CXCL9または抗CXCL10中和抗体を併用投与すると、抗CXCL10抗体の場合のみ転移が増加した。

IL-18には抗腫瘍効果があることが知られている。我々はIL-18の抗腫瘍効果の研究を進めていく中でがん転移抑制作用に注目し、マウス骨肉腫の肺転移を抑制することを示した。その抑制作用にはNK細胞とT細胞の増殖・活性化による機序以外にIL-18投与マウスの血清中にIL-18誘導性がん転移抑制シグナルが存在することを見つけた。がん転移抑制シグナルの同定には抗体アレイを用い複数のシグナル分子の存在が確認された。本研究ではCXCL9とCXCL10がIL-18により誘導されるシグナル分子の候補として考えられ、その真偽を確かめた上で、これらの作用を明らかにする。さらに、我々が提案するIL-18による宿主のがんが”転移しにくい環境作り” という新たな概念の妥当性検証と、その実行におけるIL-18の役割を証明し、その生理的意義を明らかにする。CXCL9とCXCL10はIL-18と同様にマウス骨肉腫細胞LM8に直接効果を示さなかった。そこで転移の過程で重要な血管内皮細胞との関連性を調べた。CXCL9とCXCL10は血管内皮細胞株（b.end3, MS1, SVEC）の増殖を抑制していた。血管内皮細胞の遊走能はCXCL10で抑制され、CXCL9では抑制されなった。またCXCL9又はCXCL10で刺激しておいた血管内皮細胞に対するLM8の接着はCXCL10で強く抑制された。IL-18は骨肉腫細胞に先行して投与することで宿主の環境を変え、肺への転移を抑制するが、IL-18と抗CXCL9または抗CXCL10中和抗体を併用投与すると、抗CXCL10抗体の場合のみ転移が増加した。