ITAMモチーフとStat1による破骨細胞制御

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医療の現場においては、人工関節や骨接合プレートなど、様々なインプラントが治療目的に使用される。こうした生体内に留置したインプラントのゆるみの原因として、特に骨インプラントでは、その周囲に起こる骨吸収や骨破壊が問題となる。インプラント周囲の局所的な骨吸収に対し、骨粗鬆症に対する治療薬の効果は限定的であり、インプラント周囲の骨吸収のメカニズムも明らかになっていない。破骨細胞の分化を促進する因子として、macrophage colony stimulating factor (M-CSF)とreceptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL)に加え、Immuno-tyrosine based activation motif (ITAM)受容体を介した共刺激が重要であることが知られている。ITAM受容体のうち、Fc受容体 common gamma subunit（FcRγ）とDNAX-activating protein 12（DAP12）は破骨細胞分化に必須の役割を担うこと、カルシウム濃度の振動（以下, カルシウムオシレーション）を介して破骨細胞分化のマスター転写因子であるnuclear factor of activated T cells 1 (NFATc1)の発現と活性化を上昇により破骨細胞分化を促進させること、これらのダブルノックアウトマウスでは、破骨細胞分化が著しく抑制されることが知られている。我々はcytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4)に対して共受容体であるCD80/86と結合することで競合阻害するCTLA4-FcがM-CSFとRANKLによる破骨細胞分化を直接抑制すること、この際、FcRγを介していることを見出した（J Bone Miner Res 2019）。さらに異物巨細胞分化においてもITAMシグナルが必須であることを見出している。