変異SETD2の機能喪失メカニズムの解析と腎癌に対する免疫療法への応用

突变体SETD2的功能丧失机制分析及其在肾癌免疫治疗中的应用

• 批准号: 20K09550
• 负责人: 稲元 輝生
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09550/
• 关键词: 転移性腎癌; 腫瘍学; 腎細胞癌; 免疫療法; 泌尿器科; 腎癌; 免疫治療

免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) として、2016年8月に本邦において抗PD-1抗体ニボルマブが2治療以降に保険適用となり、2018年8月にはニボルマブと抗CTLA-4抗体であるイピリムマブの併用療法がIMDC　intermediate/poorリスクの腎癌に対する1次治療に承認された。さらに抗PD-1抗体であるペンブロリズマブやアベルマブなどのICIが海外で臨床に使用されている。ICIはTKIと異なり奏功すれば持続的な治療効果を来し、全生存期間（OS）を増加させる。しかし、効果を示す症例は全体の凡そ3割弱にとどまり、大多数の患者がこの治療の成果を享受しないままに終わっている。そのため、治療効果向上を目指したICIとTKIを1次治療で併用する複合免疫療法の検討も行われている現状がある。SETD2は、ヒストンH3の36番目のリジン残基 (H3K36)特異的なトリメチル化に働くリジンメチル基転移酵素であり、転写調節に関与する。またSETD2によるH3K36のトリメチル化は、DNA二本鎖切断が起きた際の相同組み換え修復の初期反応に必要なLEDGFをクロマチンへ動員することで、修復反応の促進に関与するものである。われわれば腎癌の生存とSETD2変異の関連性を大規模データベースを応用して確認するに至った。TCRのV(D)J再構成がエピジェネティックにコントロールされる機構にSETD2が関わることが明らかになった（Nat Commun. 2019; 26: 3353）。ヒストン3（H3K36me3）のリジン36トリメチル化を触媒するSETD2欠損が、CD4-CD8-DN3期の胸腺細胞の重度の発達障害を引き起こし、このSETD2欠損はTCRβH3K36me3を減少させ、TCRβ遺伝子座とDNA二本鎖切断修復へのRAG1結合を損なうことでTCRβV(D)Jの再配列を抑制することが明らかになった（Nat Commun. 2019; 26: 3353）。このことはSETD2が最適なV(D)J組換えと正常なリンパ球の発達に必要であることを示している。

In August 2016, the anti-PD-1 antibody in our country was approved for 2 treatments to reduce the risk of kidney cancer. In August 2018, the anti-CTLA-4 antibody combination therapy was approved for 1 treatment of IMDC intermediate/poor kidney cancer. Anti-PD-1 antibodies are used in clinical settings overseas. ICI TKI and its effects continue to increase throughout life span. The results showed that all patients were weak, and most patients enjoyed the results of treatment The results of ICI and TKI therapy are summarized as follows: SETD2 is a protein residue (H3K36) specific to the 36-part sequence of H3. SETD2, H3K36, DNA DNA duplex, DNA duplex The relationship between kidney cancer survival and SETD2 is different from that between kidney cancer survival and SETD2. TCR V(D)J is reconstructed into SETD2 structure. 2019; 26: 3353）。SETD2 deficiency, CD4-CD8-DN3 thymocytes severe failure to reach the target, TCRβ H3K36me3 deficiency, TCRβ subunit DNA duplex lock repair, RAG1 binding impairment, TCRβV(D)J rearrangement inhibition 2019; 26: 3353）。SETD2 is the most suitable for V(D) and J is the most suitable for V(D).

项目成果

Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ併用療法によるＤｕｒａｂｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅの価値

Nivo + Ipi 联合疗法持久反应的价值

• 发表时间: 2021
• 作者: 稲元輝生

Serum C-reactive Protein Level Predicts Overall Survival for Clear Cell and Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Treated with Ipilimumab plus Nivolumab.

• DOI: 10.3390/cancers14225659
• 发表时间: 2022-11-17
• 期刊: Cancers
• 影响因子: 5.2

淡明型腎細胞癌において免疫チェックポイント阻害剤の要となるBRAFの役割はあるのか？

BRAF（一种关键的免疫检查点抑制剂）在透明肾细胞癌中发挥作用吗？

• 发表时间: 2020
• 作者: 稲元 輝生;小村 和正;上原 博史;内本 泰三;伊夫貴 直和;能見 勇人;東 治人
• 通讯作者: 東 治人

今後の進行性尿路上皮癌の治療のトレンドと本邦でのIO治療の立ち位置

日本晚期尿路上皮癌治疗的未来趋势和IO治疗的地位

• 发表时间: 2022
• 作者: 稲元 輝生;東 治人。
• 通讯作者: 東 治人。

RCC複合免疫療法の上乗せ相手を考える

考虑 RCC 联合免疫治疗的其他合作伙伴

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤佑樹，重原 一慶;飯島 将司;川口 昌平;野原 隆弘;泉 浩二;角野 佳史;溝上 敦;江原裕基，辰巳公平，河尾直之，石田昌義，高藤義正，岡田清孝，川口美紅，Nigel Mackman，梶博史;稲元輝生
• 通讯作者: 稲元輝生