変異SETD2の機能喪失メカニズムの解析と腎癌に対する免疫療法への応用

免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) として、2016年8月に本邦において抗PD-1抗体ニボルマブが2治療以降に保険適用となり、2018年8月にはニボルマブと抗CTLA-4抗体であるイピリムマブの併用療法がIMDC　intermediate/poorリスクの腎癌に対する1次治療に承認された。さらに抗PD-1抗体であるペンブロリズマブやアベルマブなどのICIが海外で臨床に使用されている。ICIはTKIと異なり奏功すれば持続的な治療効果を来し、全生存期間（OS）を増加させる。しかし、効果を示す症例は全体の凡そ3割弱にとどまり、大多数の患者がこの治療の成果を享受しないままに終わっている。そのため、治療効果向上を目指したICIとTKIを1次治療で併用する複合免疫療法の検討も行われている現状がある。SETD2は、ヒストンH3の36番目のリジン残基 (H3K36)特異的なトリメチル化に働くリジンメチル基転移酵素であり、転写調節に関与する。またSETD2によるH3K36のトリメチル化は、DNA二本鎖切断が起きた際の相同組み換え修復の初期反応に必要なLEDGFをクロマチンへ動員することで、修復反応の促進に関与するものである。われわれば腎癌の生存とSETD2変異の関連性を大規模データベースを応用して確認するに至った。TCRのV(D)J再構成がエピジェネティックにコントロールされる機構にSETD2が関わることが明らかになった（Nat Commun. 2019; 26: 3353）。ヒストン3（H3K36me3）のリジン36トリメチル化を触媒するSETD2欠損が、CD4-CD8-DN3期の胸腺細胞の重度の発達障害を引き起こし、このSETD2欠損はTCRβH3K36me3を減少させ、TCRβ遺伝子座とDNA二本鎖切断修復へのRAG1結合を損なうことでTCRβV(D)Jの再配列を抑制することが明らかになった（Nat Commun. 2019; 26: 3353）。このことはSETD2が最適なV(D)J組換えと正常なリンパ球の発達に必要であることを示している。

免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) として、2016年8月に本邦において抗PD-1抗体ニボルマブが2治療以降に保険適用となり、2018年8月にはニボルマブと抗CTLA-4抗体であるイピリムマブの併用療法がIMDC　intermediate/poorリスクの腎癌に対する1次治療に承認された。さらに抗PD-1抗体であるペンブロリズマブやアベルマブなどのICIが海外で臨床に使用されている。ICIはTKIと異なり奏功すれば持続的な治療効果を来し、全生存期間（OS）を増加させる。しかし、効果を示す症例は全体の凡そ3割弱にとどまり、大多数の患者がこの治療の成果を享受しないままに終わっている。そのため、治療効果向上を目指したICIとTKIを1次治療で併用する複合免疫療法の検討も行われている現状がある。SETD2は、ヒストンH3の36番目のリジン残基 (H3K36)特異的なトリメチル化に働くリジンメチル基転移酵素であり、転写調節に関与する。またSETD2によるH3K36のトリメチル化は、DNA二本鎖切断が起きた際の相同組み換え修復の初期反応に必要なLEDGFをクロマチンへ動員することで、修復反応の促進に関与するものである。われわれば腎癌の生存とSETD2変異の関連性を大規模データベースを応用して確認するに至った。TCRのV(D)J再構成がエピジェネティックにコントロールされる機構にSETD2が関わることが明らかになった（Nat Commun. 2019; 26: 3353）。ヒストン3（H3K36me3）のリジン36トリメチル化を触媒するSETD2欠損が、CD4-CD8-DN3期の胸腺細胞の重度の発達障害を引き起こし、このSETD2欠損はTCRβH3K36me3を減少させ、TCRβ遺伝子座とDNA二本鎖切断修復へのRAG1結合を損なうことでTCRβV(D)Jの再配列を抑制することが明らかになった（Nat Commun. 2019; 26: 3353）。このことはSETD2が最適なV(D)J組換えと正常なリンパ球の発達に必要であることを示している。