Ｂ型肝炎の病態解明を目指した新規モデルマウスの作成と免疫／腫瘍学的解析

创建新的小鼠模型和免疫/肿瘤学分析，旨在阐明乙型肝炎的病理学

• 批准号: 13J02056
• 负责人: 犬塚 義
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J02056/
• 关键词: 自然免疫; 獲得免疫; B型肝炎再活性化; HBV再活性化; 疾患モデルマウス; Ifnlr1; CXCL13; 炎症性発癌; HBV; 感染モデルマウス

ALB-CreERT2-HBsAg cTgマウスにタモキシフェン刺激をすることにより、HBsAg発現誘導が起こることは確認できたが、その後のALT上昇や組織学的な肝炎像を確認することはできなかった。一方で、マイクロアレイRNA発現解析にてⅢ型IFNであるIfnlr1発現の亢進が16倍以上に亢進していることが確認され、HBs発現に対して免疫応答が起こっていることがわかった（自然免疫モデル）。申請者は再活性化したHBVの臨床検体を用いたゲノム解析において、再活性化したウイルスのheterogeneityが非常に乏しい（ほぼ単一なウイルスで占められている）ことや、再活性化前のHBsAg陰性HBcAb陽性の状態で肝臓内に潜むウイルスも同様にheterogeneityが非常に乏しく、再活性化前のウイルスのheterogeneityが再活性化後のウイルスのheterogeneityを反映しているという新たな知見を得て論文発表を行っている。そこで、HBV再活性化モデルとしてのALB-CreERT2-HBsAg cTgマウスの使用を計画し、HBsワクチンを事前にマウスに投与することにより、HBs抗原に対する免疫を獲得し、それらのマウスに任意の時期にタモキシフェン誘導にてHBs抗原を発現させることで起こる免疫応答につき評価した。タモキシフェン投与後、HBsAg mRNAの発現上昇が起こり、組織学的にもマクロファージやリンパ球の浸潤が確認され、免疫応答が惹起されていることがわかった。マイクロアレイRNA発現解析にて、CXCL13をはじめとするTh1,Th2,B細胞を誘導する様々なケモカインの上昇を認めた（獲得免疫モデル）。これらのように、事前にワクチンを投与・非投与で別の環境を作ることにより、自然免疫応答・獲得免疫応答のそれぞれの環境を作り分けることに成功した。

Propagated CreERT2 - HBsAg cTg マ ウ ス に タ モ キ シ フ ェ ン stimulus を す る こ と に よ り, HBsAg 発 now by inducing が こ る こ と は confirm で き た が, そ の ALT increased after the の や histology な hepatitis like を confirm す る こ と は で き な か っ た. Party で, マ イ ク ロ ア レ イ RNA 発 now parsing に て type Ⅲ interferons で あ る Ifnlr1 発 is の hyperthyroidism が 16 times more に hyperthyroidism し て い る こ と が confirm さ れ, HBs 発 now に し seaborne て immune 応 answer が up こ っ て い る こ と が わ か っ た (natural immune モ デ ル). Applicants は again activeness し た HBV の clinical 検 body を い た ゲ ノ ム parsing に お い て, active again し た ウ イ ル ス の heterogeneity が very に spent し い (ほ ぼ 単 a な ウ イ ル ス で of め ら れ て い る) こ と や, before activation の HBsAg negative HBcAb positive の state で に latent within a routine liver む ウ イ ル ス も with others に heterogeneity が very に spent し く, active again before の ウ イ ル ス の heterogeneity が again after activation の ウ イ ル ス の heterogeneity を reflect し て い る と い う new た な knowledge を must 発 table line を っ て paper て い る. Youdaoplaceholder0 と で, HBV reactivation モデ と と て て <s:1> ALB-CreERT2-HBsAg CTg マ ウ ス の use を plan し, HBs ワ ク チ ン を prior に マ ウ ス に cast with す る こ と に よ り, HBs antigen に す seaborne る immune を し, そ れ ら の マ ウ ス に arbitrary の period に タ モ キ シ フ ェ ン induced に て HBs antigen を 発 now さ せ る こ と で up こ る immune 応 answer に つ き review 価 し た. タ モ キ シ フ ェ ン cast to the rear, HBsAg mRNA の 発 now rise since が こ り, histological に も マ ク ロ フ ァ ー ジ や リ ン パ の ball infiltrates が confirm さ れ, immune 応 answer が provoked さ れ て い る こ と が わ か っ た. マ イ ク ロ ア レ イ RNA 発 now parse に て, CXCL13 を は じ め と す る Th1, Th2, B cells induced す を る others 々 な ケ モ カ イ ン の rise を recognize め た (immunized モ デ ル). こ れ ら の よ う に に, advance ワ ク チ ン を cast and the cast and で don't の environment を る こ と に よ り, natural immune 応 answer immunized 応 answer の そ れ ぞ れ の environment を り points け る こ と に successful し た.

项目成果

A case of Zollinger-Ellison syndrome diagnosed by duodenal ulcer perforation into the gallbladder.

十二指肠溃疡穿孔胆囊诊断为佐林格-埃利森综合征一例。

• 发表时间: 2013
• 期刊: Gastrointestinal Endoscopy
• 影响因子: 7.7
• 作者: Tadashi Inuzuka;Yoshihiro Okabe;Hiroki Nishikawa;Yukio Osaki
• 通讯作者: Yukio Osaki

化学療法 ・免疫抑制療法により惹起されるHBV再活性化例の臨床像とウイルス学的特徴

化疗-免疫抑制治疗所致乙型肝炎病毒再激活病例的临床特征和病毒学特征

• 发表时间: 2014
• 作者: 犬塚 義;丸澤 宏之;上田 佳秀;千葉 勉
• 通讯作者: 千葉 勉

HBV再活性化ウイルス／潜伏感染ウイルス ゲノムの特徴と前向きモニタリングへの応用

乙型肝炎病毒再激活/潜伏感染病毒基因组特征及其在前瞻性监测中的应用

• 发表时间: 2015
• 作者: 津野地直;結城創太;定金正洋;佐野庸治;犬塚 義
• 通讯作者: 犬塚 義

Clinical and viral characteristics of HBV reactivation from occult carrier status triggered by chemotherapy or immunosuppressive therapy

化疗或免疫抑制治疗引发的隐匿性携带者状态下的 HBV 再激活的临床和病毒特征

• 发表时间: 2014
• 作者: Tadashi Inuzuka;Yoshihide Ueda;Tsutomu Chiba;Hiroyuki Marusawa
• 通讯作者: Hiroyuki Marusawa

化学療法・免疫抑制療法により再活性化するHBVのウイルスゲノム解析

化疗和免疫抑制治疗再激活乙型肝炎病毒的病毒基因组分析

• 发表时间: 2014
• 作者: 犬塚 義;上田 佳秀;千葉 勉;丸澤 宏之
• 通讯作者: 丸澤 宏之