β受容体シグナル経路をターゲットとした歯周病菌内毒素誘導性心不全の治療法開発

开发针对牙周细菌内毒素诱发的心力衰竭的针对β受体信号通路的治疗方法

• 批准号: 20K10304
• 负责人: 大貫 芳樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tsurumi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K10304/
• 关键词: 歯周病; 心不全; lipopolysaccharide; 酸化ストレス; β受容体; Toll like receptor 4; 心筋; 線維化; アポトーシス; 歯周病菌内毒素

前年度同様、令和４年度も、12週齢の雄性マウスを①コントロール群、②Pg-LPS投与群（0.8 mg/kg/day）、③TAK-242（Toll like receptor 4（TLR4）阻害薬）投与群（1 mg/kg/day）、④Pg-LPS＋TAK投与群（LPS とTAK の併用投与）の4群に分けて4週間後に心臓を摘出し、Porphyromonas gingivalis（Pg菌、主要な歯周病原性細菌）由来の内毒素（Pg-LPS）およびTLR4活性化が心臓に及ぼす影響を組織化学的ならびに分子生物学的手法を用いて詳細に解析した。心エコー測定および心室の組織化学的解析の結果、Pg-LPS投与により心機能の低下と心筋リモデリング（線維化とアポトーシス）が観察されたが、これらはTAK-242の併用投与により抑制された。また、酸化ストレスの指標となる8-OHdGの免疫染色を行った結果、8-OHdG陽性細胞はPg-LPS投与で有意に増加したが、この増加はTAK-242の併用投与により抑制された。活性酸素種（ROS）の産生源の１つであるNOX4の発現量およびRIP3、CaMKII、PLB、RyRのリン酸化レベルを解析した結果、Pg-LPS投与で有意な増加が認められたが、それらの増加はTAK-242の併用投与により抑制された。また、オートファジー活性化因子であるLC3-II/LC3-Iレベルおよびp62のリン酸化レベルは、Pg-LPS投与で有意な増加が認められたが、それらの増加もTAK-242の併用投与により抑制された。以上の結果は、Pg-LPS投与による慢性的なTLR4の活性化が、NOX4による酸化ストレスの上昇を伴うCa2+ハンドリング機能とオートファジー活性を亢進し、心筋リモデリング（線維化とアポトーシス）および心機能障害を誘導することを示唆する。

The same pattern in the previous year, the same pattern in the fourth year, and the same pattern in the 12th week.（0.8 mg/kg/day）、③TAK-242 Toll like receptor 4 (TLR4) is a potent inhibitor.(1 mg/kg/day), ④Pg-LPS+TAK administration The four groups of LPS and TAK were isolated after 4 weeks, and the origin of endotoxin (Pg-LPS) and TLR4 activation were analyzed in detail by histochemical and molecular biological methods. The results of histochemical analysis of cardiac function and ventricular tissue showed that Pg-LPS administration could inhibit cardiac function and inhibit cardiac function. 8-OHdG positive cells were inhibited by the combination of TAK-242 and Pg-LPS. Analysis of ROS production sources and NOX4 production levels in RIP3, CaMKII, PLB, RyR and Pg-LPS administration results in intentional increase in ROS production and inhibition in TAK-242 administration. LC3-II/LC3-I activation factor was determined by the combination of TAK-242 and Pg-LPS. These results indicate that Pg-LPS administration induces chronic TLR4 activation, NOX4 acidification, Ca2 +-induced hyperactivity, and cardiac dysfunction.

项目成果

Mitf遺伝子変異による咬筋リモデリングの誘導

Mitf基因突变诱导咬肌重塑

• 发表时间: 2022
• 作者: 成山明具美;大貫芳樹;吹田憲治;石川美佐緒;伊藤愛子;松尾一朗;早川佳男;朝田芳信;奥村 敏
• 通讯作者: 奥村 敏

歯周病菌の由来LPSに起因する心疾患発症過程における心臓型アデニル酸シクラーゼの役割

心脏腺苷酸环化酶在牙周病原菌脂多糖引起的心脏病发病机制中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 角田通則;大貫芳樹;吹田憲治;松尾一朗;早川佳男;清本賢一;森井彰仲;成山明具美;五味一博;奥村 敏
• 通讯作者: 奥村 敏

Mitf遺伝子変異が咬筋における組織リモデリングに及ぼす影響

Mitf基因突变对咬肌组织重塑的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: 成山明具美;大貫芳樹;吹田憲治;伊藤愛子;石川美佐緒;松尾一朗;早川佳男;梅木大輔;朝田芳信;奥村 敏
• 通讯作者: 奥村 敏

Porphyromonas gingivalis由来LPSの慢性投与下におけるβ-アドレナリン受容体シグナルを介した心機能低下に対する影響

长期使用牙龈卟啉单胞菌LPS对β-肾上腺素能受体信号介导的心功能下降的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: 松尾一朗;吹田憲治;早川佳男;清本賢一;角田通則;伊藤愛子;石川美佐緒;大貫芳樹;五味一博;奥村 敏
• 通讯作者: 奥村 敏

Gender differences in eating behavior and masticatory performance: An analysis of the Three-Factor-Eating Questionnaire and its association with body mass index in healthy subjects

饮食行为和咀嚼表现的性别差异：三因素饮食问卷分析及其与健康受试者体重指数的关系

• DOI: 10.1016/j.job.2020.09.005
• 发表时间: 2020
• 期刊: J Oral Biosci
• 影响因子: 2.4
• 作者: Shiozawa K;Mototani Y;Suita K;Ito A;Matsuo I;Hayakawa Y;Kiyomoto K;Tsunoda M;Nariyama M;Umeki D;Ohnuki Y;Okumura S
• 通讯作者: Okumura S