β受容体シグナル経路をターゲットとした歯周病菌内毒素誘導性心不全の治療法開発

开发针对牙周细菌内毒素诱发的心力衰竭的针对β受体信号通路的治疗方法

基本信息

批准号：
20K10304
负责人：
大貫芳樹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tsurumi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度同様、令和４年度も、12週齢の雄性マウスを①コントロール群、②Pg-LPS投与群（0.8 mg/kg/day）、③TAK-242（Toll like receptor 4（TLR4）阻害薬）投与群（1 mg/kg/day）、④Pg-LPS＋TAK投与群（LPS とTAK の併用投与）の4群に分けて4週間後に心臓を摘出し、Porphyromonas gingivalis（Pg菌、主要な歯周病原性細菌）由来の内毒素（Pg-LPS）およびTLR4活性化が心臓に及ぼす影響を組織化学的ならびに分子生物学的手法を用いて詳細に解析した。心エコー測定および心室の組織化学的解析の結果、Pg-LPS投与により心機能の低下と心筋リモデリング（線維化とアポトーシス）が観察されたが、これらはTAK-242の併用投与により抑制された。また、酸化ストレスの指標となる8-OHdGの免疫染色を行った結果、8-OHdG陽性細胞はPg-LPS投与で有意に増加したが、この増加はTAK-242の併用投与により抑制された。活性酸素種（ROS）の産生源の１つであるNOX4の発現量およびRIP3、CaMKII、PLB、RyRのリン酸化レベルを解析した結果、Pg-LPS投与で有意な増加が認められたが、それらの増加はTAK-242の併用投与により抑制された。また、オートファジー活性化因子であるLC3-II/LC3-Iレベルおよびp62のリン酸化レベルは、Pg-LPS投与で有意な増加が認められたが、それらの増加もTAK-242の併用投与により抑制された。以上の結果は、Pg-LPS投与による慢性的なTLR4の活性化が、NOX4による酸化ストレスの上昇を伴うCa2+ハンドリング機能とオートファジー活性を亢進し、心筋リモデリング（線維化とアポトーシス）および心機能障害を誘導することを示唆する。

As in the previous year, in 2022, 12-week-old male mice were divided into four groups: 1) control group, 2) Pg-LPS (0.8 mg/kg/day), 3) TAK-242 (Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitor) (1 mg/kg/day), and 4) Pg-LPS + TAK (combined administration of LPS and TAK), and 4) hearts were removed four weeks later, and the effects of使用组织化学和分子生物学方法详细分析了心脏上的内毒素（PG-LPS）和TLR4激活（PG细菌，一种主要的牙周致病细菌）。超声心动图测量和心室组织化学分析表明，PG-LPS给药显示心脏功能和心肌重塑（纤维化和凋亡）的下降，但通过TAK-242的组合抑制了这些心脏功能和心肌重塑（纤维化和凋亡）。此外，对8-OHDG的免疫染色是氧化应激的指标，表明8-OHDG阳性细胞在给药时显着增加，但是通过TAK-242的组合抑制了PG-LPS。分析Nox4的表达水平，NOX4的表达水平是活性氧（ROS）的来源之一，RIP3，CaMKII，PLB和RYR的磷酸化水平在PG-LPS施用时显示出显着增加，但是这些增加被TAK-242的同时施用抑制。此外，自噬活化剂LC3-I/LC3-I和p62的磷酸化水平随着PG-LPS的给药而显着增加，但是这些增加也通过同时施用TAK-242抑制了这些增加。这些结果表明，通过施用PG-LPS，长期激活TLR4会增强CA2+处理功能和自噬活性，并伴随着由NOX4引起的氧化应激升高，诱导心肌重塑（纤维化和凋亡）和心脏功能障碍。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mitf遺伝子変異による咬筋リモデリングの誘導

Mitf基因突变诱导咬肌重塑

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
成山明具美;大貫芳樹;吹田憲治;石川美佐緒;伊藤愛子;松尾一朗;早川佳男;朝田芳信;奥村敏
通讯作者：
奥村敏

歯周病菌の由来LPSに起因する心疾患発症過程における心臓型アデニル酸シクラーゼの役割

心脏腺苷酸环化酶在牙周病原菌脂多糖引起的心脏病发病机制中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
角田通則;大貫芳樹;吹田憲治;松尾一朗;早川佳男;清本賢一;森井彰仲;成山明具美;五味一博;奥村　敏
通讯作者：
奥村　敏

Gender differences in eating behavior and masticatory performance: An analysis of the Three-Factor-Eating Questionnaire and its association with body mass index in healthy subjects

饮食行为和咀嚼表现的性别差异：三因素饮食问卷分析及其与健康受试者体重指数的关系

DOI：
10.1016/j.job.2020.09.005
发表时间：
2020
期刊：
J Oral Biosci
影响因子：
2.4
作者：
Shiozawa K;Mototani Y;Suita K;Ito A;Matsuo I;Hayakawa Y;Kiyomoto K;Tsunoda M;Nariyama M;Umeki D;Ohnuki Y;Okumura S
通讯作者：
Okumura S

Mitf遺伝子変異が咬筋における組織リモデリングに及ぼす影響

Mitf基因突变对咬肌组织重塑的影响