β受容体シグナル経路をターゲットとした歯周病菌内毒素誘導性心不全の治療法開発

开发针对牙周细菌内毒素诱发的心力衰竭的针对β受体信号通路的治疗方法

• 批准号: 20K10304
• 负责人: 大貫 芳樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tsurumi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K10304/
• 关键词: 歯周病; 心不全; lipopolysaccharide; 酸化ストレス; β受容体; Toll like receptor 4; 心筋; 線維化; アポトーシス; 歯周病菌内毒素

前年度同様、令和４年度も、12週齢の雄性マウスを①コントロール群、②Pg-LPS投与群（0.8 mg/kg/day）、③TAK-242（Toll like receptor 4（TLR4）阻害薬）投与群（1 mg/kg/day）、④Pg-LPS＋TAK投与群（LPS とTAK の併用投与）の4群に分けて4週間後に心臓を摘出し、Porphyromonas gingivalis（Pg菌、主要な歯周病原性細菌）由来の内毒素（Pg-LPS）およびTLR4活性化が心臓に及ぼす影響を組織化学的ならびに分子生物学的手法を用いて詳細に解析した。心エコー測定および心室の組織化学的解析の結果、Pg-LPS投与により心機能の低下と心筋リモデリング（線維化とアポトーシス）が観察されたが、これらはTAK-242の併用投与により抑制された。また、酸化ストレスの指標となる8-OHdGの免疫染色を行った結果、8-OHdG陽性細胞はPg-LPS投与で有意に増加したが、この増加はTAK-242の併用投与により抑制された。活性酸素種（ROS）の産生源の１つであるNOX4の発現量およびRIP3、CaMKII、PLB、RyRのリン酸化レベルを解析した結果、Pg-LPS投与で有意な増加が認められたが、それらの増加はTAK-242の併用投与により抑制された。また、オートファジー活性化因子であるLC3-II/LC3-Iレベルおよびp62のリン酸化レベルは、Pg-LPS投与で有意な増加が認められたが、それらの増加もTAK-242の併用投与により抑制された。以上の結果は、Pg-LPS投与による慢性的なTLR4の活性化が、NOX4による酸化ストレスの上昇を伴うCa2+ハンドリング機能とオートファジー活性を亢進し、心筋リモデリング（線維化とアポトーシス）および心機能障害を誘導することを示唆する。

The same year as the previous year, Reiwa 4th year, 12-week-old male マウスを①コントロール group, ②Pg-LPS administration group (0.8 mg/kg/day), ③TAK-242 (Toll like receptor 4 (TLR4) blocking agent) administration group (1 mg/kg/day), ④Pg-LPS＋TAK administration group (LPS and TAK combined administration), 4 groups, divided into 4 weeks, extracted from the heart after 4 weeks, Porphyromonas The endotoxin (Pg-LPS) originating from gingivalis (Pg bacteria, the main perinatal pathogenic bacteria) is used to analyze TLR4 activation and its effects on histochemistry using molecular biology techniques in detail. Analytical results of histochemistry analysis of cardiac ventricles and cardiac function reduction after administration of Pg-LPSング (line-dimensional とアポトーシス) が観看されたが, これらはTAK-242の, and use により to suppress された.また, Acidified ストレスの index となる8-OHdG のimmunostaining を row った results, 8-OHdG positive cells はPg-LPS is used together with TAK-242 and TAK-242 to suppress the irritation. Source of active acid species (ROS): NOX4, NOX4, RIP3, CaMKII, PLB, RyR, acidified acid The results of analysis, Pg-LPS injection, and injection of Pg-LPS were used to suppress the inhibition of TAK-242.また、オートファジーactivating factor であるLC3-II/LC3-Iレベルおよびp62のリン acidified レベルは, Pg-LPS is used together with TAK-242 and TAK-242. As a result of the above, Pg-LPS administration showed chronic activation of TLR4 and acidification of NOX4, as well as an increase in Ca2+ activity.ングfunctional とオートファジーactivated hyperactive し, heart muscle リモデリング (line dimension)化とアポトーシス) およびcardiac dysfunction をinducing することをshowing する.

项目成果

Mitf遺伝子変異による咬筋リモデリングの誘導

Mitf基因突变诱导咬肌重塑

• 发表时间: 2022
• 作者: 成山明具美;大貫芳樹;吹田憲治;石川美佐緒;伊藤愛子;松尾一朗;早川佳男;朝田芳信;奥村 敏
• 通讯作者: 奥村 敏

歯周病菌の由来LPSに起因する心疾患発症過程における心臓型アデニル酸シクラーゼの役割

心脏腺苷酸环化酶在牙周病原菌脂多糖引起的心脏病发病机制中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 角田通則;大貫芳樹;吹田憲治;松尾一朗;早川佳男;清本賢一;森井彰仲;成山明具美;五味一博;奥村 敏
• 通讯作者: 奥村 敏

Mitf遺伝子変異が咬筋における組織リモデリングに及ぼす影響

Mitf基因突变对咬肌组织重塑的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: 成山明具美;大貫芳樹;吹田憲治;伊藤愛子;石川美佐緒;松尾一朗;早川佳男;梅木大輔;朝田芳信;奥村 敏
• 通讯作者: 奥村 敏

Porphyromonas gingivalis由来LPSの慢性投与下におけるβ-アドレナリン受容体シグナルを介した心機能低下に対する影響

长期使用牙龈卟啉单胞菌LPS对β-肾上腺素能受体信号介导的心功能下降的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: 松尾一朗;吹田憲治;早川佳男;清本賢一;角田通則;伊藤愛子;石川美佐緒;大貫芳樹;五味一博;奥村 敏
• 通讯作者: 奥村 敏

Gender differences in eating behavior and masticatory performance: An analysis of the Three-Factor-Eating Questionnaire and its association with body mass index in healthy subjects

饮食行为和咀嚼表现的性别差异：三因素饮食问卷分析及其与健康受试者体重指数的关系

• DOI: 10.1016/j.job.2020.09.005
• 发表时间: 2020
• 期刊: J Oral Biosci
• 影响因子: 2.4
• 作者: Shiozawa K;Mototani Y;Suita K;Ito A;Matsuo I;Hayakawa Y;Kiyomoto K;Tsunoda M;Nariyama M;Umeki D;Ohnuki Y;Okumura S
• 通讯作者: Okumura S