多くの癌での予後不良因子PLK1の過剰発現とPARP阻害剤とDNA損傷修復の関係

PLK1的过度表达是许多癌症预后不良的因素，以及PARP抑制剂与DNA损伤修复的关系

• 批准号: 20K16316
• 负责人: 佐倉 杏奈
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: St. Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16316/
• 关键词: PLK1; 相同組換え修復; PARP阻害薬; 予後不良; 腫瘍マーカー; 相同組替え修復; bioinformatics; 乳癌; 卵巣癌; PARP阻害剤; 細胞周期; PLK１

本研究は、多くの癌でみられ予後不良と関連があるPLK1過剰発現が、1) 相同組替え修復に与える影響、2) PARP阻害剤感受性への影響、3) 相同組替え修復を抑制する機序の解明、を検討するものである。1) PLK1過剰発現が相同組替え修復に与える影響は、TCGA (The Cancer Genome Atlas) データベースを用いbioinformaticsで検討した。TCGA datasetに組替え修復不全を示すHRD scoreを算出し元データにintegrateした上で検討した。これにより多くの癌種で検討することが可能になった。この検討で、予想通りPLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制することを確認した。約700種類の癌細胞株における遺伝子発現データと抗癌剤感受性データを含むCancer Cell line Encyclopedia (CCE)データセットでも同様にPLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制することを確認した。現在癌細胞株を用いた研究で再現性を検討している。2) PLK1過剰発現がPARP阻害剤感受性に与える影響は、CCEデータセットを用いbioinformaticsで検討した。この結果、PLK1過剰発現がPARP阻害剤に高い感受性を示すことを確認した。癌細胞株、だけでなく臨床検体を用いた検討でこれらの結果の再現性を得た。3) PLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制する機序の解明は、TCGAデータベースを用いたbioinformaticsによる解析で、PLK1過剰発現がCyclin B1 (CCNB1)とCDK1の発現上昇を伴うことを明らかにした。細胞株を用い、再現性および相同組替え修復を抑制する機序を検討する。

This study is aimed at clarifying and exploring the mechanism of the inhibition of multiple cancer repair processes, 1) the effects of the same group of repair processes, 2) the effects of PARP inhibitor susceptibility, and 3) the mechanisms of the same group of repair processes. 1)PLK1 has been developed to cover the same group of organisms as the TCGA (The Cancer Genome Atlas). The TCGA dataset is incomplete, and the HRD score is calculated. This is the first time I've ever seen a woman. This is the first time that PLK1 has been detected and the same group of repair has been confirmed. It has been confirmed that the same gene expression data and anti-cancer agent sensitivity data in approximately 700 types of cancer cell lines are contained in the Cancer Cell line Encyclopedia (CCE) database, and the same component and repair can suppress PLK1 over-expression. Now cancer cell lines are used in research and reproduction. 2)PLK1 has been found to be sensitive to PARP and to be sensitive to CCE. This result, PLK1, indicates that PARP resistance is high and sensitivity is high. The reproducibility of the results was obtained when the cancer cell lines were used in clinical trials. 3)PLK1 over-expression is associated with Cyclin B1 (CCNB1) and CDK1 over-expression. Cell lines are used, reproducible, and resistant to repair.