多くの癌での予後不良因子PLK1の過剰発現とPARP阻害剤とDNA損傷修復の関係

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究は、多くの癌でみられ予後不良と関連があるPLK1過剰発現が、1) 相同組替え修復に与える影響、2) PARP阻害剤感受性への影響、3) 相同組替え修復を抑制する機序の解明、を検討するものである。1) PLK1過剰発現が相同組替え修復に与える影響は、TCGA (The Cancer Genome Atlas) データベースを用いbioinformaticsで検討した。TCGA datasetに組替え修復不全を示すHRD scoreを算出し元データにintegrateした上で検討した。これにより多くの癌種で検討することが可能になった。この検討で、予想通りPLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制することを確認した。約700種類の癌細胞株における遺伝子発現データと抗癌剤感受性データを含むCancer Cell line Encyclopedia (CCE)データセットでも同様にPLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制することを確認した。現在癌細胞株を用いた研究で再現性を検討している。2) PLK1過剰発現がPARP阻害剤感受性に与える影響は、CCEデータセットを用いbioinformaticsで検討した。この結果、PLK1過剰発現がPARP阻害剤に高い感受性を示すことを確認した。癌細胞株、だけでなく臨床検体を用いた検討でこれらの結果の再現性を得た。3) PLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制する機序の解明は、TCGAデータベースを用いたbioinformaticsによる解析で、PLK1過剰発現がCyclin B1 (CCNB1)とCDK1の発現上昇を伴うことを明らかにした。細胞株を用い、再現性および相同組替え修復を抑制する機序を検討する。