多くの癌での予後不良因子PLK1の過剰発現とPARP阻害剤とDNA損傷修復の関係

PLK1的过度表达是许多癌症预后不良的因素，以及PARP抑制剂与DNA损伤修复的关系

• 批准号: 20K16316
• 负责人: 佐倉 杏奈
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: St. Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16316/
• 关键词: PLK1; 相同組換え修復; PARP阻害薬; 予後不良; 腫瘍マーカー; 相同組替え修復; bioinformatics; 乳癌; 卵巣癌; PARP阻害剤; 細胞周期; PLK１

本研究は、多くの癌でみられ予後不良と関連があるPLK1過剰発現が、1) 相同組替え修復に与える影響、2) PARP阻害剤感受性への影響、3) 相同組替え修復を抑制する機序の解明、を検討するものである。1) PLK1過剰発現が相同組替え修復に与える影響は、TCGA (The Cancer Genome Atlas) データベースを用いbioinformaticsで検討した。TCGA datasetに組替え修復不全を示すHRD scoreを算出し元データにintegrateした上で検討した。これにより多くの癌種で検討することが可能になった。この検討で、予想通りPLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制することを確認した。約700種類の癌細胞株における遺伝子発現データと抗癌剤感受性データを含むCancer Cell line Encyclopedia (CCE)データセットでも同様にPLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制することを確認した。現在癌細胞株を用いた研究で再現性を検討している。2) PLK1過剰発現がPARP阻害剤感受性に与える影響は、CCEデータセットを用いbioinformaticsで検討した。この結果、PLK1過剰発現がPARP阻害剤に高い感受性を示すことを確認した。癌細胞株、だけでなく臨床検体を用いた検討でこれらの結果の再現性を得た。3) PLK1過剰発現が相同組替え修復を抑制する機序の解明は、TCGAデータベースを用いたbioinformaticsによる解析で、PLK1過剰発現がCyclin B1 (CCNB1)とCDK1の発現上昇を伴うことを明らかにした。細胞株を用い、再現性および相同組替え修復を抑制する機序を検討する。

这项研究检查了PLK1过表达的影响，这与许多癌症的预后不良有关，1）其对同源重组修复的影响，2）其对PARP抑制剂敏感性的影响； 3）其机制抑制同源重组修复。 1）PLK1过表达对使用TCGA（癌症基因组地图集）数据库的生物信息学检查了同源重组修复的影响。 HRD分数表明在TCGA数据集中计算了未重组，并在考虑之前将其集成到了原始数据中。这使得调查多种类型的癌症成为可能。这项研究证实，PLK1的过表达抑制了预期的同源重组修复。我们同样证实，PLK1的过表达抑制了癌细胞系百科全书（CCE）数据集中的同源重组修复，其中包括基因表达数据和大约700个癌细胞系中的抗癌药物敏感性数据。目前，正在使用癌细胞系的研究中研究可重复性。 2）使用CCE数据集在生物信息学中检查了PLK1过表达对PARP抑制剂易感性的影响。这证实了PLK1的过表达极易受到PARP抑制剂的影响。这些结果不仅可以检查癌细胞系，而且还可以检查临床标本。 3）为了阐明PLK1过表达抑制使用TCGA数据库的生物信息学分析同源重组修复的机制，揭示了PLK1过表达伴随着细胞周期蛋白B1（CCNB1）和CDK1的表达增加。细胞系用于研究抑制可重复性和同源重组修复的机制。