ミスマッチ修復欠損神経膠腫細胞に対するTMZ抵抗性を克服する新治療の開発

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悪性神経膠腫は再発時に20-30％の症例にmismatch repair (MMR)遺伝子の変異が認められ、この変異が標準治療薬であるアルキル化剤Temozolomide(TMZ)に対する抵抗性の要因となっている。そこで本研究では、MMR変異TMZ抵抗性神経膠腫細胞株を用いて、TMZ抵抗性を克服するあらたな治療の開発することを目的としている。これまでの研究によって、TMZとPARP阻害剤の併用投与によって、TMZに対する感受性が回復することを見出した。併用治療の効果は主に細胞周期停止による細胞増殖抑制であり、Apoptosisを引き起こす細胞はわずかであった。さらに、この現象のメカニズムを解明するため、Microarrayによる遺伝子発現解析を行った。TMZやPARP阻害剤の作用機序に基づき、DNA損傷反応や、各種DNA修復機構に関連するpathwayに注目したが、予想に反し、コントロール群と治療群での大きな発現変化が認められなかった。一方で治療群ではcellular senescence関連の遺伝子発現に変化が認められたため、この現象に注目した。TMZ、PARP阻害剤併用投与後の細胞では、細胞形態の変化（大型化、扁平化）や、βガラクトシダーゼの蓄積が生じており、細胞老化が誘導されていた。PARP阻害剤に併用による細胞増殖抑制効果について細胞老化現象が関与していること明らかになった。