若年時の高脂肪食摂取が上皮バリア破綻をもたらす機構と疾患発症における意義の解明

ライフスタイルの変化に伴う、若齢時からの肥満や代謝制御異常が、将来的な悪性疾患の発症リスクにどの程度関与するかの詳細は不明である。本研究では、管腔と体内を隔て、食事の影響を最前線で受ける腸上皮に着目し、若齢時からの高脂肪食摂餌が腸管機能に及ぼす影響を詳細に解析するとともに、その分子メカニズム並びに悪性疾患発症リスクに及ぼす影響を明らかにすることを目的とする。昨年度までに、高脂肪食のラードを飽和脂肪酸、または不飽和脂肪酸に置き換えた餌を作製し、これら異なる脂質が腸管に及ぼす影響を解析した結果、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌マウスで増殖細胞が増加することを見出した。また、腸管オルガノイド培養系に飽和脂肪酸を添加したところ、クリプト形成率が不飽和脂肪酸添加よりも亢進したことから、飽和脂肪酸は直接上皮細胞に作用して細胞増殖を促進することが明らかになった。さらに、大腸癌マウスモデルであるAPCMin/+マウスを用いて、脂質の種類の違いが疾患発症に及ぼす影響を検討した結果、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で腫瘍形成が促進されることが明らかになった。今年度は、発癌物質アゾキシメタン(AOM)投与にデキストラン硫酸塩(DSS)飲水投与を組み合わせた炎症－発癌を用いた検討を行った。APCMin/+大腸癌モデルと同様に、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で腫瘍形成が促進されることが明らかになった。飽和脂肪酸による悪性疾患発症のメカニズムを解明するため、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌マウスより分離した腸上皮細胞のシングルセル解析を実施した。解析の結果、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群の増殖細胞クラスターにおいて、脂質代謝に関連する遺伝子の発現が対照群と比較して亢進していることが明らかになった。

ライフスタイルの変化に伴う、若齢時からの肥満や代謝制御異常が、将来的な悪性疾患の発症リスクにどの程度関与するかの詳細は不明である。本研究では、管腔と体内を隔て、食事の影響を最前線で受ける腸上皮に着目し、若齢時からの高脂肪食摂餌が腸管機能に及ぼす影響を詳細に解析するとともに、その分子メカニズム並びに悪性疾患発症リスクに及ぼす影響を明らかにすることを目的とする。昨年度までに、高脂肪食のラードを飽和脂肪酸、または不飽和脂肪酸に置き換えた餌を作製し、これら異なる脂質が腸管に及ぼす影響を解析した結果、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌マウスで増殖細胞が増加することを見出した。また、腸管オルガノイド培養系に飽和脂肪酸を添加したところ、クリプト形成率が不飽和脂肪酸添加よりも亢進したことから、飽和脂肪酸は直接上皮細胞に作用して細胞増殖を促進することが明らかになった。さらに、大腸癌マウスモデルであるAPCMin/+マウスを用いて、脂質の種類の違いが疾患発症に及ぼす影響を検討した結果、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で腫瘍形成が促進されることが明らかになった。今年度は、発癌物質アゾキシメタン(AOM)投与にデキストラン硫酸塩(DSS)飲水投与を組み合わせた炎症－発癌を用いた検討を行った。APCMin/+大腸癌モデルと同様に、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で腫瘍形成が促進されることが明らかになった。飽和脂肪酸による悪性疾患発症のメカニズムを解明するため、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌マウスより分離した腸上皮細胞のシングルセル解析を実施した。解析の結果、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群の増殖細胞クラスターにおいて、脂質代謝に関連する遺伝子の発現が対照群と比較して亢進していることが明らかになった。