IL-17シグナリングを介した腸上皮細胞の機能調節

通过 IL-17 信号传导调节肠上皮细胞功能

• 批准号: 22K07007
• 负责人: 山崎 創
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07007/
• 关键词: 腸上皮細胞; IL-17; 腸上皮; 腸内細菌叢; 抗菌タンパク質

適正な腸内細菌叢の維持は、消化管における局所的な宿主防御に重要であるばかりでなく、全身性の免疫応答の調節に不可欠である。体の内外の境界部分に位置する腸上皮細胞は腸内細菌叢の形成に重要だが、粘膜固有層のリンパ球から放出されるサイトカインによる機能調節については理解が十分でない。今回我々が、NF-κBの結合因子であるIκBζを腸上皮細胞で特異的に欠損するマウス (Nfkbiz(fl/fl)Vil1-Creマウス)を作製したところ、コントロールマウスと比較して腸内細菌叢が大きく変化していた。その結果、粘膜固有層のリンパ球の異常分化が起き、実験的自己免疫性脳脊髄炎 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE)などの自己免疫疾患モデルの重症化が認められた。このマウスの小腸組織について遺伝子発現プロファイルを解析したところ、粘膜免疫に重要なIgAの産生に関わる遺伝子群や、抗菌活性を持つラジカルを産生する酵素遺伝子群の発現が著明に障害されていた。マウス小腸由来の上皮オルガノイド培養系において、これらの遺伝子の発現はIL-17刺激によって強く誘導され、しかもその発現誘導はIκBζに依存していた。また、この変異マウスの小腸では、抗菌関連因子の産生に重要なパネート細胞の数が減少していたため、IκBζを介したIL-17シグナル伝達経路は、腸上皮細胞における抗菌関連遺伝子の転写レベルを直接調節するだけでなく、パネート細胞の恒常性維持にも関与していることが明らかになった。実際、マウス小腸由来の上皮オルガノイドをIL-17で刺激してもパネート細胞への影響はほとんど認められないが、IFN-γ刺激による障害後のパネート細胞の再生はIL-17刺激によってIκBζ依存的に促進された。

维持适当的肠道菌群不仅对于胃肠道的局部宿主防御很重要，而且对于调节系统性免疫反应也是必不可少的。位于体内内部和外部边界的肠上皮细胞对于肠道菌群的形成很重要，但是没有足够的了解对层中淋巴细胞释放的细胞因子对功能的调节。在本文中，我们准备了小鼠（NFKBIZ（FL/FL）VIL1-CRE小鼠），该小鼠在IκBζ的肠上皮细胞中特别缺乏NF-κB的结合因子，并发现与对照小鼠相比，肠道菌群有显着改变。结果，发生了固有层中淋巴细胞的异常分化，并且观察到自身免疫性疾病（例如实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE））的模型变得更加严重。当分析该小鼠的小肠道组织基因表达谱时，IgA产生的基因的表达对粘膜免疫很重要，并且产生具有抗菌活性的自由基的酶基因受到了显着损害。在小鼠小肠的上皮器官培养系统中，这些基因的表达是由IL-17刺激强烈诱导的，其表达诱导取决于IκBζ。此外，在该突变小鼠的小肠中减少了泛细胞的数量，这对于抗菌相关因素的产生很重要，并且发现IκBζ介导的IL-17信号通路不仅可以直接调节抗生细胞隔离的细胞的转录水平，而且还涉及辅助细胞中的抗细胞的转录水平。实际上，源自IL-17的小肠刺激的上皮器官对围池细胞的影响很小，但是通过IL-17刺激以IκBζ依赖性方式促进了IFN-γ刺激后的12型细胞的再生。

项目成果

Mice lacking death ligand-induced cell death develop Pneumocystis pneumonia

缺乏死亡配体诱导的细胞死亡的小鼠发展为肺孢子虫肺炎

• 发表时间: 2022
• 作者: 関 崇生;三好 嗣臣;森脇 健太;山崎 創;米原 伸;中野 裕康
• 通讯作者: 中野 裕康

Cell death-deficient mice develop T cell exhaustion

细胞死亡缺陷小鼠出现 T 细胞衰竭

• 发表时间: 2022
• 作者: 関 崇生;三好 嗣臣;森脇 健太;山﨑 創;中野 裕康
• 通讯作者: 中野 裕康

IκBζ regulates IL-17-triggered gene program in intestinal epithelial cells that restricts colonization of SFB and prevents autoimmune disorders

IκBδ 调节肠上皮细胞中 IL-17 触发的基因程序，限制 SFB 定植并预防自身免疫性疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: Soh Yamazaki;Naohiro Inohara;Yousuke Tsuneoka;Hideo Yagita;Takaharu Katagiri;Takashi Nishina;Tetuo Mikami;Hiroyasu Nakano
• 通讯作者: Hiroyasu Nakano