IL-17シグナリングを介した腸上皮細胞の機能調節

通过 IL-17 信号传导调节肠上皮细胞功能

• 批准号: 22K07007
• 负责人: 山崎 創
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07007/
• 关键词: 腸上皮細胞; IL-17; 腸上皮; 腸内細菌叢; 抗菌タンパク質

適正な腸内細菌叢の維持は、消化管における局所的な宿主防御に重要であるばかりでなく、全身性の免疫応答の調節に不可欠である。体の内外の境界部分に位置する腸上皮細胞は腸内細菌叢の形成に重要だが、粘膜固有層のリンパ球から放出されるサイトカインによる機能調節については理解が十分でない。今回我々が、NF-κBの結合因子であるIκBζを腸上皮細胞で特異的に欠損するマウス (Nfkbiz(fl/fl)Vil1-Creマウス)を作製したところ、コントロールマウスと比較して腸内細菌叢が大きく変化していた。その結果、粘膜固有層のリンパ球の異常分化が起き、実験的自己免疫性脳脊髄炎 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE)などの自己免疫疾患モデルの重症化が認められた。このマウスの小腸組織について遺伝子発現プロファイルを解析したところ、粘膜免疫に重要なIgAの産生に関わる遺伝子群や、抗菌活性を持つラジカルを産生する酵素遺伝子群の発現が著明に障害されていた。マウス小腸由来の上皮オルガノイド培養系において、これらの遺伝子の発現はIL-17刺激によって強く誘導され、しかもその発現誘導はIκBζに依存していた。また、この変異マウスの小腸では、抗菌関連因子の産生に重要なパネート細胞の数が減少していたため、IκBζを介したIL-17シグナル伝達経路は、腸上皮細胞における抗菌関連遺伝子の転写レベルを直接調節するだけでなく、パネート細胞の恒常性維持にも関与していることが明らかになった。実際、マウス小腸由来の上皮オルガノイドをIL-17で刺激してもパネート細胞への影響はほとんど認められないが、IFN-γ刺激による障害後のパネート細胞の再生はIL-17刺激によってIκBζ依存的に促進された。

It is important to properly maintain the bacterial flora in the intestines, host defense in the digestive tract, and regulate systemic immune response. The position of the boundary between the inside and outside of the body is important for the formation of intestinal epithelial cells and intestinal bacterial clusters, and the lamina propria of the mucosaのリンパからreleasesされるサイトカインによるfunction adjustmentについてはunderstandsがveryでない. This time, I will use NF-κB binding factor IκBζを to damage intestinal epithelial cells. (Nfkbiz(fl/fl)Vil1-Creマウス)したところ、コントロールマウスとComparisonしてIntestinal bacteria clusterが大きく変化していた. As a result, the abnormal differentiation of the lamina propria of the mucosa and the abnormal differentiation of the lamina propria, and the experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE) is an autoimmune disease that has become more serious. IgA production of small intestinal tissue, important factor in mucosal immunity The raw and active enzymes are produced and the antibacterial activity is maintained and the enzymes are produced. The epithelial epithelium of the small intestine originates from the maize small intestine. -17 stimulates によってstrong くinducing され, and しかもその発appears to induce はIκBζにdepends on していた.また、この変different マウスのsmall intestine では、An important factor for the production of antibacterial related factors なパネートThe number of cells is reduced, IκBζをsuke IL-17シグナル伝达経路は、Intestinal epithelial cells are directly regulated by antibacterial related bacteria. The maintenance of homeostasis of nata and パネート cells is related to the していることが明らかになった. IL-17 stimulates the epithelial epithelium of the small intestine and affects the cells of the small intestine. The regeneration of のパネートcells after impairment by いが and IFN-γ stimulation is によってIκBζ-dependent に-stimulated された.

项目成果

Mice lacking death ligand-induced cell death develop Pneumocystis pneumonia

缺乏死亡配体诱导的细胞死亡的小鼠发展为肺孢子虫肺炎

• 发表时间: 2022
• 作者: 関 崇生;三好 嗣臣;森脇 健太;山崎 創;米原 伸;中野 裕康
• 通讯作者: 中野 裕康

IκBζ regulates IL-17-triggered gene program in intestinal epithelial cells that restricts colonization of SFB and prevents autoimmune disorders

IκBδ 调节肠上皮细胞中 IL-17 触发的基因程序，限制 SFB 定植并预防自身免疫性疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: Soh Yamazaki;Naohiro Inohara;Yousuke Tsuneoka;Hideo Yagita;Takaharu Katagiri;Takashi Nishina;Tetuo Mikami;Hiroyasu Nakano
• 通讯作者: Hiroyasu Nakano

Cell death-deficient mice develop T cell exhaustion

细胞死亡缺陷小鼠出现 T 细胞衰竭

• 发表时间: 2022
• 作者: 関 崇生;三好 嗣臣;森脇 健太;山﨑 創;中野 裕康
• 通讯作者: 中野 裕康