血行性転移における活性化血小板を基軸とした自然免疫回避の解明

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食道癌や大腸癌肝転移術後において、感染性合併症が予後不良因子の一つとする報告がある。腹腔内感染症により生体防御機構である好中球細胞外トラップ（Neutrophil extracelluar traps: NETs）が惹起されるが、敗血症性臓器障害の過程でNETs形成と活性化血小板の相互作用で過度なNETosis(好中球の細胞死)が起こり、DAMPsが血管内皮細胞の剥離・脱落を来し、生体に種々の障害を生じさせることを報告してきた。さらにNETosisが血行性転移促進に関与しているのではないかと考え、基礎研究を計画した。ヒト膵癌細胞BxPC-3、Panc-1とBxPC-3にTGF-bを加えEMTを起こし（Mesenchymal-BxPC-3）を血小板と共培養し接着性を免疫染色にて評価した。腹腔内感染症モデルマウスに上記ヒト膵癌細胞脾注後60分で屠殺し、肝臓内における癌細胞と血小板の存在を免疫染色で評価した。BxPC-3と比較しPanc-1は血小板との接着性の亢進を認め、Mesenchymal-BxPC-3もPanc-1と同様の結果であった。BxPC-3脾注群では癌細胞はapoptosis状態であったが、Panc-1とMesenchymal-BxPC-3脾注群は肝類洞内に活性化した血小板接着を伴いcluster形成しており、核変形を認めずviableな状態で存在していた。通常、免疫正常マウスにヒト癌細胞を投与すれば、異種の異物と認識され免疫担当細胞により排除され生着することができない。しかし、腹腔内感染症モデルマウスにおいてMesenchymal phenotypeの癌細胞はviableな状態で観察され活性化した血小板が接着しており、MHC classⅠによる免疫回避が示唆され、この機序が癌転移形成におけるfirst stepになると考えた。