抗原非依存型ダブルシグナルシステムによる老化粘膜免疫の再生

通过抗原非依赖性双信号系统再生老化粘膜免疫

基本信息

批准号：
20K20495
负责人：
藤橋浩太郎
金额：
$ 16.64万
依托单位：
Chiba University (2022)The University of Tokyo (2020-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-07-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

老化による免疫力(ワクチン効果)の低下は肺炎球菌が原因である呼吸器感染症増加による、高齢者の死因に繋がっている。肺炎球菌では多くの血清型が存在し、既存の肺炎球菌ワクチンではカバーできない血清型置換が問題となっている。さらなる問題点は現在ライセンス化されている注射型ワクチンでは呼吸器感染症を防ぐ上で重要な役割を担っている粘膜防御[抗原特異的分泌型(S)IgA抗体]が期待できず、免疫力が低下している高齢者では十分な予防効果を発揮できないことである。そこで、細菌やウィルスの抗原に依存しない、申請者らが開発した樹状細胞(DCs)を標的としたダブルシグナルシステム(CpG ODNとFlt3リガンドcDNAプラスミドの併用, CpG/pFL)の経鼻投与によって、高齢者の弱減化しているメモリー粘膜免疫力(既存抗原特異的SIgA抗体)を向上させ、多種多様な呼吸器感染症から宿主を防御するための抗原非依存型広範囲呼吸器感染予防ワクチン開発の基盤構築を本研究申請の目的とする。本年度は、PspAとコレラ毒素(CT)をC57BL/6マウスに経鼻免疫し、約6ヶ月後に抗体価の減少が認められたので、ダブルシグナルシステムのみ（抗原を含まない）（CpG/pFL,実験群）を経鼻投与したところ、４週間後にPspA特異的IgA抗体価の上昇が鼻洗浄液中及び血清中に認められた。これは、PspA+ CTを用いて経鼻ブースターをした群とほぼ同程度の抗体価だった。そこで、これらのマウスに肺炎球菌(A66.1)を致死量(5 x 106/マウス)感染させたところ、ダブルシグナルシステム群では全てのマウスが7日後も生存していた。これらの実験データは本研究の中枢課題を明らかにするものであり、重要である。

由于肺炎球菌引起的呼吸道感染增加，由衰老引起的免疫力下降（疫苗作用）导致老年人的死亡原因。肺炎球菌中存在许多血清型，并且现有肺炎球菌疫苗无法覆盖的血清型替代已成为问题。另一个问题是，目前获得许可的注射疫苗不能提供粘膜防御（抗原特异性分泌物IgA抗体），该抗体在防止呼吸道感染方面起着重要作用，并且无法为免疫系统疲弱的老年人提供足够的预防作用。因此，这项研究应用的目的是为开发独立的抗原，宽范围呼吸道感染预防疫苗，通过鼻施用双重信号系统（CPG ODN和FLT3配合cDNA质粒，CPG/PFL），cpG ODN和FLT3配合物的cpg cpg/pfl均不针对应用程序，而不是针对应用的，而不是针对应用的，则保护宿主免受广泛的抗原（CPG ODN和FLT3配合cDNA质粒的组合，老年人的记忆粘膜免疫（预先存在的抗原特异性SIGA抗体），并保护宿主免受各种呼吸道感染。 In this year, C57BL/6 mice were nasally immunized with PspA and cholera toxin (CT) and a decrease in antibody titer was observed after about 6 months, so when the double signal system was administered only the double signal system (without antigen) (CpG/pFL, experimental group) was nasally administered, and after 4 weeks, an increase in PspA-specific IgA antibody titer was observed在鼻腔灌洗和血清中。这与使用PSPA+ CT进行鼻内助推器的组大致相同的抗体滴度。因此，当这些小鼠被致死剂量（5 x 106/小鼠）的肺炎球菌（A66.1）感染时，所有小鼠在7天后在双信号系统组中存活。这些实验数据揭示了这项研究的核心问题，很重要。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Nasal vaccines: solutions for respiratory infectious diseases

DOI：
10.1016/j.molmed.2022.10.009
发表时间：
2022-11
期刊：
Trends in molecular medicine
影响因子：
13.6
作者：
Rika Nakahashi-Ouchida;K. Fujihashi;Y. Kurashima;Y. Yuki;H. Kiyono
通讯作者：
Rika Nakahashi-Ouchida;K. Fujihashi;Y. Kurashima;Y. Yuki;H. Kiyono

Impaired salivary SIgA antibodies elicit oral dysbiosis and subsequent induction of alveolar bone loss

DOI：
10.1007/s00011-020-01418-x
发表时间：
2020-11-09
期刊：
INFLAMMATION RESEARCH
影响因子：
6.7
作者：
Chang, Emily;Kobayashi, Ryoki;Kurita-Ochiai, Tomoko
通讯作者：
Kurita-Ochiai, Tomoko

A nasal double DNA adjuvant system induces atheroprotective IgM antibodies via dendritic cell-B-1a B cell interactions

DOI：
10.1016/j.vaccine.2022.01.027
发表时间：
2022-02-06
期刊：
VACCINE
影响因子：
5.5
作者：
Yoshimatsu，Hideki;Kataoka，Kosuke;Ono，Yoshiaki
通讯作者：
Ono，Yoshiaki

The gut microbiota induces Peyer’s-patch-dependent secretion of maternal IgA into milk

肠道微生物群诱导派尔氏集结依赖性母体 IgA 分泌到乳汁中

DOI：
10.1016/j.celrep.2021.109655
发表时间：
2021
期刊：
Cell Reports
影响因子：
8.8
作者：
Usami Katsuki;Niimi Kanae;Matsuo Ayumi;Suyama Yoshihisa;Sakai Yoshifumi;Sato Shintaro;Fujihashi Kohtaro;Kiyono Hiroshi;Uchino Saeka;Furukawa Mutsumi;Islam Jahidul;etc
通讯作者：
etc