抗原非依存型ダブルシグナルシステムによる老化粘膜免疫の再生

通过抗原非依赖性双信号系统再生老化粘膜免疫

• 批准号: 20K20495
• 负责人: 藤橋 浩太郎
• 金额: $ 16.64万
• 依托单位: Chiba University (2022)The University of Tokyo (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-07-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K20495/
• 关键词: 記憶免疫; CpG ODN; Flt3リガンド; 粘膜IgA; 老化; Foxp1; アジュバント; 肺炎球菌; 分泌型IgA; 粘膜免疫; メモリー免疫応答; ダブルシグナル; ワクチン

老化による免疫力(ワクチン効果)の低下は肺炎球菌が原因である呼吸器感染症増加による、高齢者の死因に繋がっている。肺炎球菌では多くの血清型が存在し、既存の肺炎球菌ワクチンではカバーできない血清型置換が問題となっている。さらなる問題点は現在ライセンス化されている注射型ワクチンでは呼吸器感染症を防ぐ上で重要な役割を担っている粘膜防御[抗原特異的分泌型(S)IgA抗体]が期待できず、免疫力が低下している高齢者では十分な予防効果を発揮できないことである。そこで、細菌やウィルスの抗原に依存しない、申請者らが開発した樹状細胞(DCs)を標的としたダブルシグナルシステム(CpG ODNとFlt3リガンドcDNAプラスミドの併用, CpG/pFL)の経鼻投与によって、高齢者の弱減化しているメモリー粘膜免疫力(既存抗原特異的SIgA抗体)を向上させ、多種多様な呼吸器感染症から宿主を防御するための抗原非依存型広範囲呼吸器感染予防ワクチン開発の基盤構築を本研究申請の目的とする。本年度は、PspAとコレラ毒素(CT)をC57BL/6マウスに経鼻免疫し、約6ヶ月後に抗体価の減少が認められたので、ダブルシグナルシステムのみ（抗原を含まない）（CpG/pFL,実験群）を経鼻投与したところ、４週間後にPspA特異的IgA抗体価の上昇が鼻洗浄液中及び血清中に認められた。これは、PspA+ CTを用いて経鼻ブースターをした群とほぼ同程度の抗体価だった。そこで、これらのマウスに肺炎球菌(A66.1)を致死量(5 x 106/マウス)感染させたところ、ダブルシグナルシステム群では全てのマウスが7日後も生存していた。これらの実験データは本研究の中枢課題を明らかにするものであり、重要である。

Aging is the cause of decreased immunity, increased respiratory infections, and increased mortality due to pneumococcal infection. There are many serotypes of pneumococci, and there are many serotypes of pneumococci. The problem is that the mucosal defense [antigen-specific secretory (S)IgA antibodies] is expected to be low in immunity and high in immunity, and it is very important to prevent respiratory infections. In addition, the applicant has developed dendritic cells (DCs) as targets for the development of antigen-dependent bacteria.(CpG ODN, Flt3, CpG/pFL), Nose Administration and Attenuation of High Levels of CpG ODN, Flt 3, CpG/pFL, CpG/pFL) The purpose of this study is to construct a matrix for the development of antigen-independent anti-respiratory infections (antigen-specific SIgA antibodies) for the prevention of multiple respiratory infections and host defense. This year, PspA and IgA (CT) antibodies decreased in nasal immunization, and about 6 months later, PspA-specific IgA antibodies increased in nasal washings and serum after nasal administration (CpG/pFL). PspA+ CT is used to detect the presence of antibodies. The lethal dose of pneumococcus (A66.1) was 5 x 106/day. The central theme of this study is clear and important.

项目成果

Nasal vaccines: solutions for respiratory infectious diseases

• DOI: 10.1016/j.molmed.2022.10.009
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Trends in molecular medicine
• 影响因子: 13.6
• 作者: Rika Nakahashi-Ouchida;K. Fujihashi;Y. Kurashima;Y. Yuki;H. Kiyono

Impaired salivary SIgA antibodies elicit oral dysbiosis and subsequent induction of alveolar bone loss

• DOI: 10.1007/s00011-020-01418-x
• 发表时间: 2020-11-09
• 期刊: INFLAMMATION RESEARCH
• 影响因子: 6.7
• 作者: Chang, Emily;Kobayashi, Ryoki;Kurita-Ochiai, Tomoko
• 通讯作者: Kurita-Ochiai, Tomoko

A nasal double DNA adjuvant system induces atheroprotective IgM antibodies via dendritic cell-B-1a B cell interactions

• DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.01.027
• 发表时间: 2022-02-06
• 期刊: VACCINE
• 影响因子: 5.5
• 作者: Yoshimatsu，Hideki;Kataoka，Kosuke;Ono，Yoshiaki
• 通讯作者: Ono，Yoshiaki

The gut microbiota induces Peyer’s-patch-dependent secretion of maternal IgA into milk

肠道微生物群诱导派尔氏集结依赖性母体 IgA 分泌到乳汁中

• DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109655
• 发表时间: 2021
• 期刊: Cell Reports
• 影响因子: 8.8
• 作者: Usami Katsuki;Niimi Kanae;Matsuo Ayumi;Suyama Yoshihisa;Sakai Yoshifumi;Sato Shintaro;Fujihashi Kohtaro;Kiyono Hiroshi;Uchino Saeka;Furukawa Mutsumi;Islam Jahidul;etc
• 通讯作者: etc