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ミトコンドリアBCAAトランポーターSLC25A44を介した耐糖能制御機構の解明

阐明线粒体 BCAA 转运蛋白 SLC25A44 介导的葡萄糖耐量控制机制

基本信息

批准号：
20K22647
负责人：
米代武司
金额：
$ 1.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-09-11 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

新規ミトコンドリアBCAAトランポーターSLC25A44/MBCがインスリン感受性に及ぼす影響とその分子基盤を解明するため、CRISPRiシステムによりSlc25a44を欠損させたマウスに高脂肪食を負荷した後に褐色脂肪組織（BAT）や白色脂肪組織（WAT）、骨格筋、肝臓を採取し、mTORシグナルを評価した。mTORC1活性化の指標であるRPS6のリン酸化を調べたところ、絶食下では、MBC欠損マウスのBATではRPS6のリン酸化が中程度に亢進していたが、対照マウスではリン酸化が検出されなかった。一方、mTORC2の活性化指標であるAKTのリン酸化は両群ともに検出されなかった。このことから、MBC欠損によりBCAAの代謝分解が障害されるとmTORC1の定常的活性化が起こることが示唆された。次に、インスリン投与直後にBAT、WAT、骨格筋、肝臓を採取してmTORシグナルを評価した。BATにおけるインスリン応答性のAKTとRPS6のリン酸化は、対照マウスに比べてMBC欠損マウスで有意に低下していた。しかし、他の組織では群間差が認められなかった。これらの結果から、MBCの欠損によりBCAAが細胞内に蓄積してインスリンとは無関係にmTORC1の定常的な活性化を起こし、これがIRS1阻害など既知のメカニズムを介してインスリン感受性を低下させることが示唆された。これと一致し、高脂肪食負荷による血中BCAAの上昇は、対照マウスに比べてMBC欠損マウスの方が著しく大きかった。次に、MBC欠損褐色脂肪細胞を作製し、13C,15N標識メタボロミクスを行ったところ、BCAA由来13CでラベルされたTCA回路中間体量が対照細胞に比べて欠損細胞で減少した。以上の結果から、MBCによるBCAAの細胞内代謝運命制御が全身性インスリン感受性の維持に寄与することが示唆された。

New regulations have been developed to detect the sensitivity of BCAA, the sensitivity of SLC25A44/MBC, the sensitivity of Slc25a44, the molecular weight of CRISPRib, the molecular weight of CRISPRib, the expression of BAT, the white adipose tissue (WAT), bone tendons, liver fat, and CRISPRib after the high-fat diet. MTORC1 activation refers to the degree of hyperactivity, radiation, acidizing, BAT, RPS6, acidizing, acidizing. On the one hand, the activation of mTORC2 refers to the activation of acid in the presence of AKT. Because of the deficiency of MBC and BCAA, the constant activation of the damage caused by the mTORC1 is caused by the failure. The second, the second and the second, the second BAT response: AKT, RPS6, acidification, MBC deficiency, MBC deficiency, intentional reduction. Employees and other organizations are responsible for the difference between groups. The results show that the MBC is not responsible for the intracellular activation of the BCAA, which is caused by the steady state of the mTORC1, and that the IRS1 block is known to indicate that the sensitivity is low. High fat diet, high fat diet and high fat diet. Second, MBC is short of brown fat cells, 13C, 15N, 13C, 13C, 13C, 13C, 13C, 5N, 13C, 13C, 13C, 13C, 13C, etc. in the TCA circuit, the volume is less than that in the TCA circuit. The results of the above results show that the intracellular generation of MBC is responsible for the maintenance of receptivity and instigation of systemic sexual activity.

项目成果

期刊论文数量（25）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

褐色脂肪は分岐鎖アミノ酸代謝フィルターとしてエネルギー代謝を制御する

棕色脂肪作为支链氨基酸代谢过滤器控制能量代谢

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
米代武司;松下真美;梶村真吾;斉藤昌之
通讯作者：
斉藤昌之

Branched-chain α-ketoacids are preferentially reaminated and activate protein synthesis in the heart.

DOI：
10.1038/s41467-021-21962-2
发表时间：
2021-03-15
期刊：
Nature communications
影响因子：
16.6
作者：
Walejko JM;Christopher BA;Crown SB;Zhang GF;Pickar-Oliver A;Yoneshiro T;Foster MW;Page S;van Vliet S;Ilkayeva O;Muehlbauer MJ;Carson MW;Brozinick JT;Hammond CD;Gimeno RE;Moseley MA;Kajimura S;Gersbach CA;Newgard CB;White PJ;McGarrah RW
通讯作者：
McGarrah RW

褐色脂肪組織における分岐鎖アミノ酸代謝とエネルギー代謝調節

棕色脂肪组织中支链氨基酸代谢和能量代谢调节