ミトコンドリアBCAAトランポーターSLC25A44を介した耐糖能制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

新規ミトコンドリアBCAAトランポーターSLC25A44/MBCがインスリン感受性に及ぼす影響とその分子基盤を解明するため、CRISPRiシステムによりSlc25a44を欠損させたマウスに高脂肪食を負荷した後に褐色脂肪組織（BAT）や白色脂肪組織（WAT）、骨格筋、肝臓を採取し、mTORシグナルを評価した。mTORC1活性化の指標であるRPS6のリン酸化を調べたところ、絶食下では、MBC欠損マウスのBATではRPS6のリン酸化が中程度に亢進していたが、対照マウスではリン酸化が検出されなかった。一方、mTORC2の活性化指標であるAKTのリン酸化は両群ともに検出されなかった。このことから、MBC欠損によりBCAAの代謝分解が障害されるとmTORC1の定常的活性化が起こることが示唆された。次に、インスリン投与直後にBAT、WAT、骨格筋、肝臓を採取してmTORシグナルを評価した。BATにおけるインスリン応答性のAKTとRPS6のリン酸化は、対照マウスに比べてMBC欠損マウスで有意に低下していた。しかし、他の組織では群間差が認められなかった。これらの結果から、MBCの欠損によりBCAAが細胞内に蓄積してインスリンとは無関係にmTORC1の定常的な活性化を起こし、これがIRS1阻害など既知のメカニズムを介してインスリン感受性を低下させることが示唆された。これと一致し、高脂肪食負荷による血中BCAAの上昇は、対照マウスに比べてMBC欠損マウスの方が著しく大きかった。次に、MBC欠損褐色脂肪細胞を作製し、13C,15N標識メタボロミクスを行ったところ、BCAA由来13CでラベルされたTCA回路中間体量が対照細胞に比べて欠損細胞で減少した。以上の結果から、MBCによるBCAAの細胞内代謝運命制御が全身性インスリン感受性の維持に寄与することが示唆された。