The role of Vav family guanine nucleotide exchange factors and their substrates in B cell antigen receptor signaling
Vav家族鸟嘌呤核苷酸交换因子及其底物在B细胞抗原受体信号传导中的作用
基本信息
- 批准号:316628671
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2016
- 资助国家:德国
- 起止时间:2015-12-31 至 2019-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
B lymphocytes are central components of the immune system as they detect pathogens or pathogen-derived components such as bacterial toxins and respond with the production of protective antibodies. The recognition of foreign substances (antigens) is mediated by B cell antigen receptors (BCRs) expressed on the surface of mature B cells. Binding of antigen to the BCR initiates activation of intracellular signal transduction pathways that, together with further co-stimulatory signals, induce differentiation of the cells into antibody-producing plasma cells. The BCR-proximal signaling reactions involve a concerted interplay of cytosolic tyrosine kinases, adaptor proteins and lipid-modifying enzymes, which controls the production of lipid-derived second messengers and the subsequent rise in the intracellular concentration of Ca2+ ions. Furthermore, published work and our own preliminary data indicate a role of Vav protein family members in that process. Vav family proteins are generally considered to act as guanine nucleotide exchange factors for small G proteins of the Rho/Rac family and hence to control the activity of BCR-distal MAP kinase pathways. However, in the mouse Vav1 and Vav2 have been reported to be essential for BCR-proximal Ca2+ signaling as well. Yet, the biochemical mechanisms that underlie this observation remain unknown. Using TALEN-mediated genome editing we have generated a human B cell model system deficient for Vav1, which recapitulates the Ca2+ mobilization defect observed in B cells of Vav1/2 double-deficient mice. Reconstitution of Vav1-deficient human B cells with catalytically inactive Vav1 does not restore BCR-induced Ca2+ signaling. Together, the available data clearly indicate that BCR-induced Ca2+ mobilization is not only controlled by protein tyrosine kinases and phospholipid-converting enzymes as previously thought, but requires an additional class of enzymatic activity that is provided by Vav family guanine nucleotide exchange factors. In the proposed research project we want to characterize the molecular mechanisms by which Vav family proteins and their substrates, small G proteins of the Rho/Rac family, control BCR-proximal signaling processes that regulate B cell activation and differentiation of memory B cells into antibody-producing plasma cells. The results may provide a basis for the development of therapeutic approaches to manage B cell-associated diseases such as antibody-driven autoimmunity, allergies and B cell-derived malignancies.
B淋巴细胞是免疫系统的中心组分,因为它们检测病原体或病原体衍生的组分如细菌毒素,并以产生保护性抗体作出反应。外源物质(抗原)的识别由成熟B细胞表面表达的B细胞抗原受体(BCR)介导。抗原与BCR的结合启动细胞内信号转导途径的活化,其与进一步的共刺激信号一起诱导细胞分化为产生抗体的浆细胞。BCR近端信号传导反应涉及胞质酪氨酸激酶、衔接蛋白和脂质修饰酶的协同相互作用,其控制脂质衍生的第二信使的产生和随后的胞内Ca 2+离子浓度的升高。此外,已发表的工作和我们自己的初步数据表明Vav蛋白家族成员在该过程中的作用。Vav家族蛋白通常被认为是Rho/Rac家族小G蛋白的鸟嘌呤核苷酸交换因子,因此控制BCR远端MAP激酶途径的活性。然而,在小鼠中,据报道Vav 1和Vav 2也是BCR近端Ca 2+信号传导所必需的。然而,这一观察结果背后的生化机制仍然未知。使用TALEN介导的基因组编辑,我们已经产生了Vav 1缺陷的人B细胞模型系统,其重现了在Vav 1/2双缺陷小鼠的B细胞中观察到的Ca 2+动员缺陷。用无催化活性的Vav 1重建Vav 1缺陷的人B细胞不能恢复BCR诱导的Ca 2+信号传导。总之,现有的数据清楚地表明,BCR诱导的Ca 2+动员不仅是由蛋白酪氨酸激酶和磷脂转化酶控制,如以前所认为的,但需要一个额外的类的酶活性,是由Vav家族鸟嘌呤核苷酸交换因子。在拟议的研究项目中,我们希望表征Vav家族蛋白及其底物(Rho/Rac家族的小G蛋白)控制BCR近端信号传导过程的分子机制,该过程调节B细胞活化和记忆B细胞分化为产生抗体的浆细胞。这些结果可能为开发治疗方法以管理B细胞相关疾病(如抗体驱动的自身免疫、过敏和B细胞衍生的恶性肿瘤)提供基础。
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Vav family proteins constitute disparate branching points for distinct BCR signaling pathways
- DOI:10.1002/eji.202048621
- 发表时间:2020-07
- 期刊:
- 影响因子:5.4
- 作者:Jens Löber;Christoffer Hitzing;Matthias Münchhalfen;N. Engels
- 通讯作者:Jens Löber;Christoffer Hitzing;Matthias Münchhalfen;N. Engels
Differential organization of tonic and chronic B cell antigen receptors in the plasma membrane
- DOI:10.1038/s41467-019-08677-1
- 发表时间:2019-02-18
- 期刊:
- 影响因子:16.6
- 作者:de Castro, Maria Angela Gomes;Wildhagen, Hanna;Opazo, Felipe
- 通讯作者:Opazo, Felipe
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