Kontrolle des immunologischen Gedächtnisses durch BCR-intrinsische Co-Stimulation

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Die Mehrzahl der Gedächtnis-B-Zellen, die für die Aufrechterhaltung der Immununität gegenüber Pathogenen verantwortlich sind, hat in Keimzentrumsreaktionen einen Immunglobulin- (Ig) Klassenwechsel vollzogen und exprimiert einen gegenüber naiven B-Zellen veränderten B-Zell-Antigenrezeptor (BCR). Die Funktion membrangebundener Ig (mIg) im Kontext des BCR wurde bis vor kurzem allein in der Erkennung von Antigenen gesehen. Wir haben jedoch kürzlich evolutionär konservierte Tyrosin-basierte Signalmotive – von uns Immunoreceptor Tail Tyrosine (ITT) genannt – in den zytoplasmatischen Domänen von mIgG und mIgE identifiziert. Diese Entdeckung bietet eine Erklärung für die essenzielle Funktion dieser Domänen in sekundären Immunantworten, die zuvor in gentechnisch manipulierten Mäusen beobachtet wurde. Ziel des beantragten Forschungsvorhabens ist die detaillierte Charakterisierung der Signalmechanismen der ITTs in mIgG und mIgE. Da wir in den Adapterproteinen Grb2 und BRDG1 bereits zwei direkte Interaktionspartner des γ-, bzw. ε-ITTs identifizieren konnten, soll ein Hauptaugenmerk auf der Untersuchung dieser Signalmoleküle im Kontext der mIgG- und mIgE-BCR-Signalwege liegen. Ferner wollen wir mittels massenspektrometrischer Interaktomanalysen die vollständigen Interaktome der γ- und ε-ITTs identifizieren, und anschließend die funktionelle Relevanz einzelner Interaktionspartner für die Biologie von Gedächtnis- B-Zellen untersuchen. Zu diesem Zweck sollen biochemische und genetische Modellsysteme genutzt und etabliert werden, die Zelllinien, primäre B-Zellen und Mausmodelle umfassen.