Development of Radiotracers for Imaging of Sigma1 Receptors in the Human Brain

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Die Sigma-Rezeptoren stellen einen neuen Ansatzpunkt bei der möglichen pharmakologischzen Behandlung von verschiedenen Hirnerkrankungen dar. Von den 2 unterschiedlichen Typen der Sigma-Rezeptoren wird insbesondere den Sigma1-Rezeptoren größere Bedeutung beigemessen. Untersuchungen der Sigma1-Rezeptoren mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Einzelphotonen-Emissions- Computertomographie (SPECT) können einen Beitrag dazu leisten, die Wechselwirkungen zwischen Sigma-Rezeptoren und den Neurotransmittersystemen im Gehirn besser zu verstehen. Die neuen Einblicke in diese funktionellen Wechselwirkungen erlauben eine bessere Diagnostik von Hirnerkrankungen und die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte. Gegenwärtig sind keine Radiotracer für PET oder SPECT für die klinische Anwendung zur Untersuchung von Sigma1-Rezeptoren verfügbar. Unter den vielen verschiedenen strukturellen Klassen von Sigma1-Rezeptorliganden bieten die Spiropiperidine, die in den letzten Jahren durch einen der Antragsteller entwickelt wurden, das besten Potential hinsichtlich der Rezeptoraffinität und der Selektivität gegenüber den Sigma2-Rezeptoren und anderen Hirnrezeptoren. Basierend auf diesen Arbeiten werden neue halogenierte Derivate synthetisiert und bezüglich ihrer Rezeptorbindungseigenschaften charakterisiert. Diejenigen Verbindungen mit den höchsten Affinitäten und besten Selektivitäten werden für die Radiomarkierung mit 18F, 123I und 99mTc aus gewählt. Geeignete Präkursoren werden für diesen Zweck synthetisiert und Markierungsvorschriften erarbeitet. Tierexperimente werden durchgeführt, um die Bioverteilung und die Rezeptorbindung der neuen Radiotracer in vivo zu untersuchen. Die verschiedenen Aufgaben werden in enger Kooperation zweier deutscher Partner (Münster und Leipzig) und eines chinesischen Partner (Peking) durchgeführt, wobei letztgenannter Partner durch die chinesische Wissenschaftsgesellschaft (NSFC) finanziell unterstützt wird. Zusammengefasst ist es das Ziel des Projektantrages, basierend auf Spiropiperidin-Derivaten, Radiotracer mit hoher Affinität und Selektivität für Sigma1-Rezeptoren zu entwickeln. Ihr Potenzial für die bildgebende Dartellung mit PET und SPECT wird in Tierexperimenten untersucht.