The mechanism of microstructural damage of the proximal tubule of the kidney caused by oxidative stress

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今年度は去年度に引き続き、実験２と実験3を継続した。実験２では、ALAS1ヘテロ欠損マウスで生じている酸化障害、腎機能障害についての基礎的情報を網羅的に収集した。去年度観察されたALAS1ヘテロ欠損マウスにおける糸球体の基底膜構造および近位尿細管の特徴的な病変が、ミトコンドリアの障害に伴い生じるラメラ小体である可能性を明らかにした。また、この動物に5-ALAを反復投与すると、これらの病変は改善した点について、電子顕微鏡を用いて詳細に観察するとともに、統計的に価値のある頭数まで増やして確度をあげた。これらの結果から、酸化障害が糸球体の基底膜の構造や近位尿細管を犯すこと、またその病変の一部は可逆的であり、慢性腎臓病と評価される状況であっても、5-ALAの投与によって一定の治療効果があることを明らかにした。実験３では、自然発症した腎臓病のネコの病理組織における近位尿細管と酸化ストレス障害の関係について観察するために、試料集めを行った。集めた血漿、尿中の各種酸化ストレスマーカーを測定したところ、8OHdGと4HNEの濃度が慢性腎臓病の猫で増加しており、病気が進むにつれて上昇傾向にあること、また5-ALAの投与によってこれが減少する傾向が認められた。猫における精度の高い腎臓病の酸化ストレスマーカーは存在せず、これが確立すれば臨床上大変有意義であると考えられる。今後さらに検体数を集め、感度と特異度を明らかにしていく予定である。また、実験１では、ヒト腎近位尿細管上皮細胞株による３D培養の予備実験としてmdck細胞株を用いた酸化ストレスに対する反応について解析中である。