Improvement of humanized mice through elucidation of interaction between mouse innate immune system and human cells

通过阐明小鼠先天免疫系统与人类细胞之间的相互作用来改进人源化小鼠

基本信息

批准号：
21H02396
负责人：
高橋武司
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Central Institute for Experimental Animals
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

１．前年度までに樹立したNOG-C3/clec4f2重欠損マウスに移植したヒト赤血生存をさらに延長するために分子標的阻害剤投与実験を行った。そのうちマクロファージ機能に関連する細胞内分子Aを阻害する薬剤を2種類、またAの活性化に関連すると考えられる分子Bを阻害する薬剤を2種類投与するとヒト赤血球の生存がNOG-C3/cle4f2重欠損マウスに比較して劇的に延長することを見出だした（移植後4日目におけるヒト赤血球の生存率は移植直後を100％として　無投与群　40％ VS　投与群　80％）。これによりマウスの遺伝改良によりヒト赤血球の長期生存の可能性が現実的なものとして視野に入った。２．上記細胞内分子Aに属する複数のファミリー分子に対する各分子標的阻害剤の効果を検討した。移植後4日目におけるヒト赤血球の生存率は薬剤投与群では60－75％で各ファミリー分子間で機能の重複があると推測された３．現在Aに属するファミリー分子のうち2種類、Bに属するファミリー分子3種類の遺伝子のゲノム編集を行っている。４．ヒト造血幹細胞を移植したNOG-C3/clec4f2重欠損マウスの循環血液からわずかではあるがヒト赤血球の分化が可能であることを確認した。５．抗PD-1抗体の投与により抗腫瘍効果を顕在化するNOG-FcRKOマウスの特性解析のために、NOGマウスとNOG-FcRKOマウスの白血球の遺伝子発現を単一細胞RNAシークエンス(scRNAseq)により解析を行い、両者において優位に発現変化を示すパスウェイがあることを見出している６．担がんしたヒト化NOGマウスとNOG-FcRKOマウスに抗PD-1抗体を投与した際の腫瘍浸潤細胞の遺伝子発現をscRNAseqにより解析し、現在データを解析している。これによりNOG-FcRKOマウスにおいてなぜ抗腫瘍効果が得られるのかを明らかにできる。

1。为了进一步延长在上一年建立的高度不足的NOG-C3/CLEC4F2小鼠中植入后的人类红细胞病生存期，进行了实验，以进一步延长人类红细胞病。其中，发现两种抑制细胞内分子A与巨噬细胞功能相关的药物，并且发现两种类型的药物抑制分子B的药物（被认为与激活有关的分子B）显着延长了与缺乏No-nog-C3/cle4f2的小鼠相比人类红细胞的存活（40％的cle climin notimintation，团体）。这导致人们认为，由于小鼠遗传改善的改善，人类红细胞长期生存的可能性已变得现实。 2。研究了每个分子靶抑制剂对属于细胞内分子A的多个家族分子的影响。植入后第四天，人类红细胞的存活率在接受药物治疗的组中为60-75％，据估计，各个家庭分子之间的功能有重叠。3。目前，我们是针对属于B的两个家族分子的基因组编辑。4。可以证实，人类红细胞的分化是可能的，尽管仅略微来自NOG-C3/CLEC4F2缺乏的小鼠的循环血液，但与人类血压素的造血性造血性小鼠。 5。为了表征Nog-fcrko小鼠，通过给药抗PD-1抗体表现出抗肿瘤作用，通过单细胞RNA测序（SCRNASEQ）分析了来自NOG和NOG-FCRKO小鼠白细胞的基因表达，并发现有A途径显示出两者的表达变化。当使用SCRNASEQ分析抗癌症的NOG和NOG-FCRKO小鼠抗PD-1抗体时，肿瘤浸润细胞的基因表达，目前正在分析数据。这将揭示为什么在Nog-Fcrko小鼠中可以获得抗肿瘤作用。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A novel humanized mouse model based on NOG-FcγR-/- mice recapitulates anti-tumor immune reactions by human immune systems in response to anti-PD-1 antibody (Nivolumab).

一种基于 NOG-FcγR-/- 小鼠的新型人源化小鼠模型，重现了人类免疫系统响应抗 PD-1 抗体（Nivolumab）而产生的抗肿瘤免疫反应。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ikumi Katano;Asami Hanazawa;Iyo Otsuka;Takuya Yamaguchi;Misa Mochizuki;Kenji Kawai;Ryoji Ito;Motohito Goto;Takahiro Kagawa & Takeshi Takahashi
通讯作者：
Takahiro Kagawa & Takeshi Takahashi

Development of NOG mice with modifications of innate receptors

开发修饰先天受体的 NOG 小鼠