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Lysosomal damage response mechanism through autophagy independent function of LC3

通过LC3的自噬独立功能的溶酶体损伤反应机制

基本信息

批准号：
21H02428
负责人：
中村修平
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02428/
关键词：
リソソーム TFEB LC3 オートファジーマウス非オートファジー機能 mTORC1

项目摘要

傷ついたリソソームは細胞にとって有害となるが、細胞がこれにどう対処しているかよく分かっていない。我々は以前、リソソーム損傷時にはオートファジー・リソソーム生合成のマスター転写因子TFEBが活性化し、これが損傷リソソームの修復に必須の働きをすること、リソソーム損傷を伴う結晶性腎症の悪化を防ぐことを見出した (Nakamura et al., Nat Cell Biol, 2020)。興味深いことにこのTFEBの活性化にはオートファジーで必須な働きをするLC3タンパク質の非オートファジー機能が必要であることが分かった。リソソームが損傷を受けるとLC3はリソソームへ局在し、これがTFEB活性化に必須となる。しかし、LC3がどのようにリソソーム局在化し、これがなぜTFEB活性化につながるか、TFEBがどのように損傷リソソームを修復するか等基本的かつ重要な点が未解明のままである。本研究ではこれらの解明を通して損傷リソソーム修復機構の全容とその生理学的意義を明らかにすることを目的とし、研究を進めている。本年度はLC3やそのパラログのリソソーム局在機構について解析を進めた。さらに、これらの相互作用解析から得た因子が損傷リソソーム修復に関わることを新たに見出した。また、リソソーム損傷時にLC3下流で働くTFEB活性制御に必須な脱リン酸化酵素の候補を同定することができた。加えてRNAseqやChIP-qPCRを通してTFEBの新規ターゲットを発見し、これがリソソームに加えミトコンドリアの恒常性維持に必須の働きを持つことを明らかにした(論文投稿準備中)。

It's a good idea to have a good time. However, in the past, TFEB, the functional writing factor synthesized by the release mechanism, has been activated during release mechanism damage, which is necessary for the repair of the damaged release mechanism. This has been demonstrated in the past. Release mechanism damage can be accompanied by the prevention of the degeneration of crystalline kidney disease (Nakamura et al., Nat Cell Biol, 2020)。The activity of TFEB is very important. LC3 is the first to be activated by TFEB. Basic and important points such as LC3, LC3, LC3, This study aims to clarify the physiological significance of the full capacity of the repair mechanism of damage recovery and to further the research. This year, the LC3 has been working hard to resolve the problem in the organization. The analysis of the interaction between the two factors shows that the damage and the recovery are related to the new phenomenon. The candidate for TFEB activity must be determined when the enzyme is activated. Add RNAseq and ChIP-qPCR to the new TFEB requirements for discovery and maintenance of stability (paper preparation).