Lysosomal damage response mechanism through autophagy independent function of LC3

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傷ついたリソソームは細胞にとって有害となるが、細胞がこれにどう対処しているかよく分かっていない。我々は以前、リソソーム損傷時にはオートファジー・リソソーム生合成のマスター転写因子TFEBが活性化し、これが損傷リソソームの修復に必須の働きをすること、リソソーム損傷を伴う結晶性腎症の悪化を防ぐことを見出した (Nakamura et al., Nat Cell Biol, 2020)。興味深いことにこのTFEBの活性化にはオートファジーで必須な働きをするLC3タンパク質の非オートファジー機能が必要であることが分かった。リソソームが損傷を受けるとLC3はリソソームへ局在し、これがTFEB活性化に必須となる。しかし、LC3がどのようにリソソーム局在化し、これがなぜTFEB活性化につながるか、TFEBがどのように損傷リソソームを修復するか等基本的かつ重要な点が未解明のままである。本研究ではこれらの解明を通して損傷リソソーム修復機構の全容とその生理学的意義を明らかにすることを目的とし、研究を進めている。本年度はLC3やそのパラログのリソソーム局在機構について解析を進めた。さらに、これらの相互作用解析から得た因子が損傷リソソーム修復に関わることを新たに見出した。また、リソソーム損傷時にLC3下流で働くTFEB活性制御に必須な脱リン酸化酵素の候補を同定することができた。加えてRNAseqやChIP-qPCRを通してTFEBの新規ターゲットを発見し、これがリソソームに加えミトコンドリアの恒常性維持に必須の働きを持つことを明らかにした(論文投稿準備中)。