転写因子TFEBの分解誘導機構の理解に基づく血管石灰化治療の検討

基于转录因子TFEB降解诱导机制的血管钙化治疗探讨

基本信息

  • 批准号:
    22K16154
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.91万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

血管石灰化は慢性腎不全の主要な合併症である. リン酸は石灰化基質の材料となるだけでなく, 血管平滑筋細胞の形質転換を促し, 血管中膜の石灰化を進行させる. 既存の治療は血中リン濃度管理を軸としており, 複数のリン吸収阻害剤が開発されてきたが, 明確な効果の認められたものはない. 申請者は血管平滑筋細胞において転写因子TFEBが慢性腎不全および高リン酸環境下で減少することを発見した. TFEBは細胞内消化器官であるライソゾームの合成促進因子である. 申請者は, TFEBの減少がライソゾーム障害の進行を介して血管石灰化を増悪させること, TFEBの減少はユビキチン‐プロテアソーム系による分解によるものであることを報告した. 本研究では, TFEBが高リン酸血症下で分解に至る分子機序を詳細に検討する. また, TFEBの減少を標的とした血管石灰化の治療が可能か, ラット慢性腎不全モデルを対象に検討し, 血管石灰化の潜在的な内科的治療法の開発を目指す.初年度は, TFEBの過大発現の効果およびTFEBのユビキチン認識部位の同定を目標として実験を実施した. TFEBを過大発現させるアデノ随伴ウイルス(AAV)を調整し, ラット大動脈平滑筋細胞に対するAAV感染実験を行ったところ, mRNA発現で約4倍の過大発現を認めたものの, タンパク質レベルでの増加は観られなかった. プロテアソーム阻害剤のMG-132の添加によりタンパク質レベルで過大発現したため, 血管平滑筋細胞では, 生理的条件でTFEBの過大発現を防ぐ機構が存在することが示唆された. また, TFEBのリジン残基の一塩基変異体の過大発現実験の結果から, TFEBのユビキチン認識部位は複数存在し, かつbHLHおよびleucin zipperドメインの近傍に存在する可能性が高いことが明らかになった.
Calcification of blood vessels is the main complication of chronic renal insufficiency. The acid lime matrix material, vascular smooth muscle cells of the qualitative transformation, vascular middle membrane of the lime process. The existing treatment of serum concentration management axis, a plurality of absorption inhibitors to open up, clear results and recognition of the problem. The applicant found that TFEB was reduced in vascular smooth muscle cells due to chronic renal insufficiency and high levels of acid. TFEB is a synthetic promoter of intracellular digestive organs. The applicant shall report on the progress of TFEB reduction and the increase of vascular calcification. In this study, the molecular mechanism of TFEB decomposition under hyperacidity was discussed in detail. In addition, TFEB reduction targets and treatment of vascular calcification is possible, chronic renal insufficiency is examined, and potential medical treatments for vascular calcification are indicated. At the beginning of the year, the results of TFEB's large-scale development and the objectives of TFEB's registration recognition were implemented. TFEB over-expression was detected in response to AAV infection, and mRNA expression was approximately 4-fold higher than that of TFEB. The addition of MG-132, a protective agent for TFEB, indicates that TFEB is over-expressed in vascular smooth muscle cells under physiological conditions. In addition, there is a high possibility that multiple copies of TFEB residues exist near the recognition site of TFEB, and there is a high possibility that multiple copies exist near the recognition site of TFEB residues.

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Hyperphosphatemia-induced degradation of transcription factor EB exacerbates vascular calcification
高リン酸血症による転写因子TFEBの 分解促進は血管石灰化を促す
高磷血症加速转录因子TFEB降解促进血管钙化
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Dotare Taishi;Maeda Daichi;Matsue Yuya;Sunayama Tsutomu;Kida Keisuke;Kitai Takeshi;Kagiyama Nobuyuki;Yamaguchi Tetsuo;Okumura Takahiro;Mizuno Atsushi;Oishi Shogo;Inuzuka Yasutaka;Akiyama Eiichi;Suzuki Satoshi;Yamamoto Masayoshi;Minamino Tohru;石渡 遼
  • 通讯作者:
    石渡 遼
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