Construction of further biased optical control tools manipulating GPCR signalings

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これまでの光遺伝学解析の多くでは、緑藻類から見いだされた光駆動型イオンチャネルのチャネルロドプシンおよびその類縁体が光操作ツールとして利用されてきた。最近、チャネルロドプシンに加えて光感受性Gタンパク質共役受容体(GPCR)としてはたらく動物由来の光受容タンパク質オプシンも有力な光操作ツールとして活用されている。動物オプシンは、光シグナルを三量体Gタンパク質および下流の細胞内シグナル伝達経路を介して増幅するため、チャネルロドプシンと比べて数百から数千倍弱い光でも細胞応答を誘起できる利点があるが、動物オプシンは下流のシグナルタンパク質を介して複数の細胞応答を同時に駆動するため、具体的にどの細胞応答を光操作しているのか不明確になる難点もあった。本年度は、数ある動物のオプシンの中から、GPCRが駆動するシグナル経路のうち特定の経路のみを選択的に駆動することのできるものを選抜し、それを新しい光操作ツールとして提案することに取り組んだ。研究を遂行した結果、環形動物ゴカイから見いだされたオプシンが、光受容後すみやかに不活性化する特性を示すことを見出し、この特性を利用して、GPCRが関わる細胞応答のうち最速であるGタンパク質βγサブユニットによるGIRKチャネルの開閉制御を「狙いうち」して制御できることを発見した。さらにGタンパク質の活性化・不活性化を加速するRGS8タンパク質をオプシンに人為的に融合させることで、この選択性を強化することにも成功した。この成果をまとめた論文は論文誌に受理済みで、2023年度中に出版される予定となっている。