Elucidation of new function of Noggin, a BMP inhibitor, in cerebral infarction and spinal cord injury

阐明BMP抑制剂Noggin在脑梗塞和脊髓损伤中的新功能

• 批准号: 21H02655
• 负责人: 山岸 覚
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02655/
• 关键词: 脊髄損傷; 脳梗塞; Noggin; 軸索ガイダンス; アストロサイト

脳梗塞や脊髄損傷が生じるとグリア瘢痕を形成し、やがて囲まれた神経細胞は脱落する。しかしながらこのアストロサイトは梗塞巣周囲部に留まり、なぜ梗塞巣内に入っていくことはない。本研究課題では、骨形成因子（BMP）阻害因子Nogginに注目し、このアストロサイトの移動に関わっているのではないかと考え、その機能の解明に努めている。引き続き脳梗塞後、Nogginの発現パターンについて、免疫染色にて解析を実施した。その結果、Nogginを発現する細胞は、Iba1陽性の中でもNG2+であることが明らかとなり、Iba1でも梗塞層内にいるものに限られることが明らかとなった。一方、脊髄損傷でもNogginが発現上昇することが明らかとなったが、脳梗塞とは事情が大きく異なり、アストロサイトで発現上昇し、ミクログリアには全く発現していないことが明らかとなった。また、中和抗体を用いて機能阻害実験も実施した（後述）。また、アストロサイトの培養実験によって、Nogginがアストロサイトに対して強い反発活性を示すことを見出した。また、細胞外で機能すると思われていたが、実際には細胞内へとエンドサイートシスされていることを見出した。昨年同定した結合因子候補遺伝子が受容体として機能しているのではないかと考え、候補である５つの遺伝子について解析を実施した。免疫組織染色により、Noggin陽性小胞のシグナルと一部重なること、中和抗体でNogginへの細胞内における分布局在が変化することを見出した。しかしながら、いずれの候補も受容体も一部しか機能阻害ができず、完全に受容体として同定できるまでの証拠は得られていない。複数の受容体が存在し、機能補填している可能性が考えられる。

当发生脑梗塞或脊髓损伤时，会形成神经胶质疤痕，最终会出现周围的神经细胞。但是，该星形胶质细胞保留在梗塞化石周围，并且不进入梗塞化石。在这个研究主题中，我们专注于Noggin，Noggin是一种骨形态因子（BMP）抑制剂，并认为它可能与星形胶质细胞的迁移有关，并努力澄清其功能。脑梗塞后，通过免疫染色分析了Noggin的表达模式。结果，揭示了表达Noggin的细胞是Ng2+，即使在IBA1阳性中，IBA1也仅限于梗塞层中的细胞。另一方面，据揭示了脊髓损伤中的Noggin增加，但情况与脑梗塞有很大不同，并且在星形胶质细胞中而不是在小胶质细胞中表达。还使用中和抗体（后面描述）进行了功能抑制实验。此外，星形胶质细胞的培养实验表明，Noggin对星形胶质细胞表现出强烈的排斥活性。它也被认为在细胞外发挥作用，但实际上它被内吞个细胞的细胞内细胞。我们认为去年鉴定出的结合因子候选基因可能是受体，并分析了五个候选基因。免疫组织学表明，它与Noggin阳性囊泡的信号重叠，中和抗体会改变细胞内细胞对Noggin的定位。但是，只有部分抑制候选者或受体的功能，并且没有得到充分识别它为受体的证据。有可能存在多个受体并补偿其功能。

项目成果

Tumor-specific interendothelial adhesion mediated by FLRT2 facilitates cancer aggressiveness.

• DOI: 10.1172/jci153626
• 发表时间: 2022-03-15
• 期刊: The Journal of clinical investigation
• 作者: Ando T;Tai-Nagara I;Sugiura Y;Kusumoto D;Okabayashi K;Kido Y;Sato K;Saya H;Navankasattusas S;Li DY;Suematsu M;Kitagawa Y;Seiradake E;Yamagishi S;Kubota Y
• 通讯作者: Kubota Y

ショットガンプロテオミクスによるNoggin結合因子の同定及び細胞内シグナル伝達経路の解析

通过鸟枪法蛋白质组学鉴定 Noggin 结合因子并分析细胞内信号转导通路

• 发表时间: 2023
• 作者: 山杢明慈;佐藤康二;山岸覚
• 通讯作者: 山岸覚

Involvement of strawberry notch homologue 1 in neurite outgrowth of cortical neurons

• DOI: 10.1111/dgd.12802
• 发表时间: 2022-08
• 期刊: Development
• 影响因子: 4.6
• 作者: Munkhsoyol Erkhembaatar;Iroha Yamamoto;Fuduki Inoguchi;Kosuke Taki;S. Yamagishi;L. Delaney;Nishibe Mariko;T. Abe;H. Kiyonari;Carina Hanashima;H. Naka-Kaneda;D. Ihara;Y. Katsuyama

Anti-inflammatory effects of dopamine on microglia and a D1 receptor agonist ameliorates neuroinflammation of the brain in a rat delirium model

• DOI: 10.1016/j.neuint.2023.105479
• 发表时间: 2023-01
• 期刊: Neurochemistry International
• 影响因子: 4.2
• 作者: Yuki Nishikawa;Mohammed E. Choudhury;Kanta Mikami;Taisei Matsuura;M. Kubo;M. Nagai;S. Yamagishi;Tomomi Doi;Manami Hisai;Haru Yamamoto;Chisato Yajima;Tasuku Nishihara;Naoki Abe;Hajime Yano;Toshihiro Yorozuya;Junya Tanaka