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小脳顆粒細胞における低カリウムで誘導されるアポトーシスの細胞内分子機構

低钾诱导小脑颗粒细胞凋亡的细胞内分子机制

基本信息

批准号：
01J01008
负责人：
山岸覚
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J01008/
关键词：
小脳顆粒細胞 ASK1 p38 MAPK c-Jun BDNF IGF-1 アポトーシス低カリウム

项目摘要

私は、昨年度までに小脳顆粒細を用いて、低カリウムで誘導されるアポトーシスにおいてp38 MAPKがc-Junの活性化およびアポトーシス誘導に深く関与していることを報告した(J. Biol. Chem.2001,276,5129-5133)。今年度は新たに以下のことを明らかにした。(1)ASK1によるp38 MAPK-c-Jun経路の調節ASK1はストレス応答に重要なJNKやp38 MAPKを活性化させることがよく知られているキナーゼである。そこで私は、培養小脳顆粒細胞においてASK1がp38 MAPKの活性化に関与しているかを検討した。その結果、LK培地置換後3時間において、ASK1が活性化されることを見出した。優性抑制変異型ASK1(ASK-KM)を発現させると、p38 MAPKおよびc-Junのリン酸化が抑制され、細胞死が抑制されることを見出した。また、恒常的活性化型ASK1を発現させると、p38 MAPKおよびc-Junのリン酸化の増強が観察された(J. Biochemistry, in press)。(2)PI3-KによるASK1経路の活性化抑制生存維持に関わっていることが知られているPI3-KとASK1-p38 MAPK-c-Jun経路の関係について、PI3-Kの阻害剤であるLY294002を用いて解析を行った。その結果、LY294002を投与することにより、ASK1の活性および、p38 MAPKとc-Junのリン酸化が顕著に亢進することがわかった。この結果は、PI3-KがASK1-p38 MAPK-c-Jun経路を負に制御していることを示している。また、BDNFとIGF-1はPI3-K経路の活性化を介し、ASK1にはじまるp38 MAPK-c-Jun経路を抑制することにより生存維持効果を発揮していることも見出した(論文投稿中)。

The activation and induction of p38 MAPK and c-Jun by p38 MAPK are reported (J. Biol. Chem. 2001, 276, 5129 -5133). This year's new year's (1)ASK1 p38 MAPK-c-Jun regulation ASK 1 p38 MAPK activation is important. ASK1 and p38 MAPK activation in cultured granulosa cells were investigated. 3 hours after LK replacement, ASK1 was activated. The expression of ASK1 (ASK-KM), p38 MAPK, c-Jun and p38 p38 MAPK was inhibited. The development of a constantly active ASK1 and the enhancement of p38 MAPK and c-Jun activation have been observed (J. Biochemistry, in press). (2) PI3-K and ASK1-p38 MAPK-c-Jun pathway activation inhibition survival maintenance related to knowledge, PI3-K and ASK1-p38 MAPK-c-Jun pathway inhibition related to knowledge, PI3-K and LY294002 inhibition related to use analysis. Results: LY294002 was used to activate ASK1, p38 MAPK and c-Jun. The result is PI3-K ASK1-p38 MAPK-c-Jun circuit negative control. BDNF and IGF-1 mediate activation of the PI3-K pathway, ASK1 inhibits the p38 MAPK-c-Jun pathway, and the survival maintenance effect develops (paper submission).