小脳顆粒細胞における低カリウムで誘導されるアポトーシスの細胞内分子機構

低钾诱导小脑颗粒细胞凋亡的细胞内分子机制

• 批准号: 01J01008
• 负责人: 山岸 覚
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J01008/
• 关键词: 小脳顆粒細胞; ASK1; p38 MAPK; c-Jun; BDNF; IGF-1; アポトーシス; 低カリウム

私は、昨年度までに小脳顆粒細を用いて、低カリウムで誘導されるアポトーシスにおいてp38 MAPKがc-Junの活性化およびアポトーシス誘導に深く関与していることを報告した(J. Biol. Chem.2001,276,5129-5133)。今年度は新たに以下のことを明らかにした。(1)ASK1によるp38 MAPK-c-Jun経路の調節ASK1はストレス応答に重要なJNKやp38 MAPKを活性化させることがよく知られているキナーゼである。そこで私は、培養小脳顆粒細胞においてASK1がp38 MAPKの活性化に関与しているかを検討した。その結果、LK培地置換後3時間において、ASK1が活性化されることを見出した。優性抑制変異型ASK1(ASK-KM)を発現させると、p38 MAPKおよびc-Junのリン酸化が抑制され、細胞死が抑制されることを見出した。また、恒常的活性化型ASK1を発現させると、p38 MAPKおよびc-Junのリン酸化の増強が観察された(J. Biochemistry, in press)。(2)PI3-KによるASK1経路の活性化抑制生存維持に関わっていることが知られているPI3-KとASK1-p38 MAPK-c-Jun経路の関係について、PI3-Kの阻害剤であるLY294002を用いて解析を行った。その結果、LY294002を投与することにより、ASK1の活性および、p38 MAPKとc-Junのリン酸化が顕著に亢進することがわかった。この結果は、PI3-KがASK1-p38 MAPK-c-Jun経路を負に制御していることを示している。また、BDNFとIGF-1はPI3-K経路の活性化を介し、ASK1にはじまるp38 MAPK-c-Jun経路を抑制することにより生存維持効果を発揮していることも見出した(論文投稿中)。

Small private は, yesterday's annual ま で に 脳 fine grain を with い て, low カ リ ウ ム で induced さ れ る ア ポ ト ー シ ス に お い て p38 lightning MAPK が c - Jun の activeness お よ び ア ポ ト ー シ ス induced に deep く masato and し て い る こ と を report し た (j. Biol. Chem. 2001276512-5133). This year たに new たに the following たに とを とを とを the following ら に に た た た (1) ASK1 に よ る p38 lightning MAPK - c - Jun 経 road の adjust ASK1 は ス ト レ ス 応 answer important な に JNK や p38 lightning MAPK を activeness さ せ る こ と が よ く know ら れ て い る キ ナ ー ゼ で あ る. そ こ で private は, cultivating small 脳 granulosa cells に お い て ASK1 が p38 lightning MAPK の activeness に masato and し て い る か を beg し 検 た. Youdaoplaceholder0 そ results, 3 time after LK pedil replacement にお て, ASK1が activation される とを とを とを showed that た た. Optimal inhibition - alien ASK1 (ASK - KM) を 発 now さ せ る と, p38 lightning MAPK お よ び c - Jun の リ ン acidification が inhibit さ れ, cells die が suppression さ れ る こ と を shows し た. Youdaoplaceholder0, constant activated ASK1を shows させると, p38 MAPKおよびc-Jun リ リ <s:1> acidification <s:1> increases が観 observe された(J. Biochemistry, in press). (2) PI3 - K に よ る ASK1 経 road の activeness survival maintenance に masato わ っ て い る こ と が know ら れ て い る PI3 - K と ASK1 - p38 lightning MAPK - c - Jun 経 road の masato is に つ い て, PI3 - K の resistance against tonic で あ る LY294002 を with い analytical line を っ て た. Cast with す そ の results and LY294002 を る こ と に よ り, ASK1 の active お よ び, p38 lightning MAPK と c - Jun の リ ン acidification が 顕 the に hyperthyroidism す る こ と が わ か っ た. こ の results は, PI3 - K が ASK1 - p38 lightning MAPK - c - Jun 経 road を negative に suppression し て い る こ と を shown し て い る. ま た, BDNF と IGF 1 は PI3 - K 経 road の activeness を interface し, ASK1 に は じ ま る p38 lightning MAPK - c - Jun 経 road を inhibit す る こ と に よ り survival maintain working fruit を 発 swing し て い る こ と も shows し た (in paper submitted).

项目成果

山岸 覚: "Apotosis-signal Regulating Kinase-1 is Involved in Low Potassium-induced Activation of p38 Mitogen-activated Protein Kinase and c-Jun in Cultured Cerebellar Granule Neurons"Journal of Biochemistry. (in press).

Satoru Yamagishi：“凋亡信号调节激酶 1 参与低钾诱导的培养小脑颗粒神经元中 p38 丝裂原激活蛋白激酶和 c-Jun 的激活”《生物化学杂志》（正在出版）。