Nox3由来ROSによる難聴（加齢、騒音、薬剤、突発性）の発症機序解明とその先へ

阐明由 Nox3 衍生的 ROS 等引起的听力损失（衰老、噪音、药物、突发）的发病机制

• 批准号: 21H02672
• 负责人: 上山 健彦
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02672/
• 关键词: 後天性難聴; 活性酸素; 後天性感音難聴; 難聴; NADPH oxidase

1. 開発したNADPH oxidase 3 (Nox3) 発現細胞が赤色蛍光蛋白 tdTomato で標識される（Nox3-CreKI;tdTomato+/+）マウスを用い、Nox3が一次聴覚感受器官である蝸牛コルチ器に発現することを発見、Nox3発現細胞として、内・外有毛細胞とその周囲に存在し有毛細胞を機能・構造的に支える種々の支持細胞（内・外指節細胞、外柱細胞、クラウディウス細胞）を特定した。2.上記の蝸牛におけるNox3発現（tdTomato陽性）細胞数が、加齢、聴毒性で有名な抗癌剤であるシスプラチン投与や騒音負荷により上昇することを発見した。また、Nox3が発現誘導された外有毛細胞は、加齢・シスプラチン・騒音などの負荷の種類にかかわらず、アポトーシスに陥り、難聴の原因となることを明らかにした（内有毛細胞は外有毛細胞より脱落しにくい）。3.開発したNox3ノックアウトマウスを用いて、加齢性感音難聴、シスプラチン誘発感音難聴、騒音性感音難聴などの後天性感音難聴の主要病型のいずれにおいても、Nox3ノックアウトが聴覚温存に働くことを明らかにした。上記の結果は、Nox3の蝸牛コルチ器（特に、外有毛細胞細胞）での発現抑制が、後天性感音難聴の治療法開発の標的になる事を強く示唆している。4.現在、Nox3プロモーター活性をルシフェラーゼ発光によって測定できる安定細胞株を確立し、Nox3の発現を抑制する化合物のスクリーニングを開始した。

1. Using mice that developed NADPH oxidase 3 (Nox3)-expressing cells labeled with the red fluorescent protein tdTomato (Nox3-CreKI;tdTomato+/+), we discovered that Nox3 was expressed in the cochlear cortis, the primary auditory sensitivity organ, and we identified various supporting cells (internal and external phalangeal cells, external column cells, and Claudius cells) that exist around它们以及功能并在结构上支持毛细胞。 2。我们发现，在上述耳蜗中，NOX3表达的（TDTOMATO阳性）细胞的数量由于顺铂的给药而增加，这是一种以衰老和耳毒性和噪声负荷而闻名的抗癌药物。此外，据揭示了表达NOX3诱导的外毛细胞会导致凋亡并导致听力损失，而不管衰老，顺铂或噪声等负载类型如何（内毛细胞比外毛细胞脱落的可能性较小）。 3。使用开发的NOX3基因敲除小鼠，我们透露，NOX3敲除可以保护所有主要形式的感官听力损失的听力，例如与年龄相关的感觉性听力损失，顺铂诱导的感觉神经性听力损失以及噪声引起的感官听力损失。以上结果强烈表明，在人工耳蜗（尤其是外毛细胞细胞）中抑制NOX3表达是开发获得获得的感官听力损失的治疗方法的目标。 4。目前，已经建立了能够通过荧光素酶发光来测量NOX3启动子活性的稳定细胞系，并开始筛选抑制NOX3表达的化合物。

项目成果

Acquired hearing loss induced by ROS and challenges for therapy development based on its mechanism

ROS引起的获得性听力损失及其机制对治疗开发的挑战

• 发表时间: 2022
• 作者: Kato D;Wake H;上山健彦
• 通讯作者: 上山健彦

Effects of flurbiprofen on the functional regulation of serotonin transporter and its misfolded mutant

氟比洛芬对血清素转运蛋白及其错误折叠突变体功能调节的影响

• DOI: 10.1016/j.jphs.2021.11.006
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Hirakawa Haruki;Taguchi Kei;Murakawa Seiya;Asano Masaya;Noguchi Soma;Kikkawa Satoshi;Harada Kana;Adachi Naoko;Ueyama Takehiko;Hide Izumi;Tanaka Shigeru;Sakai Norio
• 通讯作者: Sakai Norio

S-Palmitoylation of Tyrosinase at Cysteine500 Regulates Melanogenesis

• DOI: 10.1016/j.jid.2022.08.040
• 发表时间: 2023-01-19
• 期刊: JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY
• 影响因子: 6.5
• 作者: Niki, Yoko;Adachi, Naoko;Ueyama, Takehiko
• 通讯作者: Ueyama, Takehiko