Epigenetic regulation of lymphocyte cell division and oncogenesis

免疫細胞の分裂増殖は、抗原特異的なクローンを増幅するだけでなく分化方向の決定とも連動することが知られており、免疫応答の特性を決定する重要要素である。抗原に反応したリンパ球が適切に細胞分裂を開始し、適切なタイミングで分裂停止するメカニズムの一つとしてポリコーム抑制複合体PRC2を構成するEed遺伝子を候補として見出した。PRC2複合体はヒストンメチルトランスフェラーゼ活性をもち、主にヒストンH3のK27をメチル化する酵素であり、サイレンシングされるゲノム領域の標的化を行うことが知られている。Eed遺伝子をT細胞特異的に欠損させたマウスを作成したところ、NKT細胞の胸腺分化が完全に阻害されることを発見した。さらに詳細に解析を進め、NKT分化が停止する分化段階を特定できた。現在その要因となっている分子メカニズムの解析を行っている。またEed遺伝子をB細胞特異的に欠損させたマウスを作成したところ、B細胞分化が骨髄内の早期に停止することを見出した。結果として成熟したB細胞が抹消組織から消失し、IgM, IgG抗体価はいずれも著しい減少を示した。一方で、IgA抗体価は正常値であったことから、IgA産生に至るB細胞の分化経路が他の抗体産生経路と異なることが示唆された。またB細胞分化の全域におけるEedの発現パターンを解析したところ、胚中心反応においてEedの発現が上昇することを見出した。そこで胚中心B細胞特異的にEedを欠損するマウスを作成したところ、B細胞のクラススイッチ組換や体細胞突然変異が正常に起こらないことが判明した。これらB細胞の異常についてもその要因となっている分子メカニズムの解析を行っている。

免疫細胞の分裂増殖は、抗原特異的なクローンを増幅するだけでなく分化方向の決定とも連動することが知られており、免疫応答の特性を決定する重要要素である。抗原に反応したリンパ球が適切に細胞分裂を開始し、適切なタイミングで分裂停止するメカニズムの一つとしてポリコーム抑制複合体PRC2を構成するEed遺伝子を候補として見出した。PRC2複合体はヒストンメチルトランスフェラーゼ活性をもち、主にヒストンH3のK27をメチル化する酵素であり、サイレンシングされるゲノム領域の標的化を行うことが知られている。Eed遺伝子をT細胞特異的に欠損させたマウスを作成したところ、NKT細胞の胸腺分化が完全に阻害されることを発見した。さらに詳細に解析を進め、NKT分化が停止する分化段階を特定できた。現在その要因となっている分子メカニズムの解析を行っている。またEed遺伝子をB細胞特異的に欠損させたマウスを作成したところ、B細胞分化が骨髄内の早期に停止することを見出した。結果として成熟したB細胞が抹消組織から消失し、IgM, IgG抗体価はいずれも著しい減少を示した。一方で、IgA抗体価は正常値であったことから、IgA産生に至るB細胞の分化経路が他の抗体産生経路と異なることが示唆された。またB細胞分化の全域におけるEedの発現パターンを解析したところ、胚中心反応においてEedの発現が上昇することを見出した。そこで胚中心B細胞特異的にEedを欠損するマウスを作成したところ、B細胞のクラススイッチ組換や体細胞突然変異が正常に起こらないことが判明した。これらB細胞の異常についてもその要因となっている分子メカニズムの解析を行っている。