Pathophysiological role of B cell subtypes that change with age

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年齢を重ねるごとに免疫機能が低下していく免疫老化は、感染症の重症化や免疫寛容維持機構の破綻による自己免疫疾患発症に密接に関係するが、それら現象を 支えるメカニズムは未解明である。特に、液性免疫の要となるB細胞に関する知見は非常に乏しい。そこで本研究では、トランスクリプトーム解析と分子・細胞・ 個体レベルの機能解析により、B細胞の加齢に伴う多様性変化と免疫老化誘導の鍵となるB細胞サブタイプの同定を試みる。さらに、同定したB細胞サブタイプの機 能と活性化機序を解明し、液性免疫機能低下と自己免疫疾患病態への関与を明らかにすることを試みる。本研究では、網羅的トランスクリプトーム解析により、 加齢依存的に変化するB細胞サブタイプの同定と機能解析を行い、免疫老化に関わるB細胞サブタイプ変動の意義を明らかにする。今年度は、昨年度に同定した老化長期生存B細胞に発現する遺伝子Xの性状、機能解析を行った。遺伝子Xは老化で初めてB細胞に発現すること、ならびに加齢性B細胞に強く発現することがわかった。また、in vitroの誘導系においてTLRやサイトカインの刺激で発現が増強した。生体内での役割を解析するために、B細胞特異的ノック合うマウスを作出した。また、CD11+加齢性B細胞が特徴的な状態をしめすことがわかり、特定の細胞内シグナル分子が活性化していることを見出した。さらに、CD11+加齢性B細胞で発現が高い遺伝子のB細胞特異的トランスジェニックマウスが自己免疫疾患を自然発症させることも観察した。