Pathophysiological role of B cell subtypes that change with age

B细胞亚型随年龄变化的病理生理学作用

基本信息

批准号：
21H02753
负责人：
馬場義裕
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02753/
关键词：
B細胞自己免疫疾患老化加齢免疫寛容

项目摘要

年齢を重ねるごとに免疫機能が低下していく免疫老化は、感染症の重症化や免疫寛容維持機構の破綻による自己免疫疾患発症に密接に関係するが、それら現象を支えるメカニズムは未解明である。特に、液性免疫の要となるB細胞に関する知見は非常に乏しい。そこで本研究では、トランスクリプトーム解析と分子・細胞・個体レベルの機能解析により、B細胞の加齢に伴う多様性変化と免疫老化誘導の鍵となるB細胞サブタイプの同定を試みる。さらに、同定したB細胞サブタイプの機能と活性化機序を解明し、液性免疫機能低下と自己免疫疾患病態への関与を明らかにすることを試みる。本研究では、網羅的トランスクリプトーム解析により、加齢依存的に変化するB細胞サブタイプの同定と機能解析を行い、免疫老化に関わるB細胞サブタイプ変動の意義を明らかにする。今年度は、昨年度に同定した老化長期生存B細胞に発現する遺伝子Xの性状、機能解析を行った。遺伝子Xは老化で初めてB細胞に発現すること、ならびに加齢性B細胞に強く発現することがわかった。また、in vitroの誘導系においてTLRやサイトカインの刺激で発現が増強した。生体内での役割を解析するために、B細胞特異的ノック合うマウスを作出した。また、CD11+加齢性B細胞が特徴的な状態をしめすことがわかり、特定の細胞内シグナル分子が活性化していることを見出した。さらに、CD11+加齢性B細胞で発現が高い遺伝子のB細胞特異的トランスジェニックマウスが自己免疫疾患を自然発症させることも観察した。

免疫功能随着年龄的增长而降低的免疫功能与由于传染病的严重程度以及免疫耐受性维持机制的失败而与自身免疫性疾病的发展密切相关，但是支持这些现象的机制尚未澄清。特别是，关于B细胞的知识很少，这是进行体液免疫的关键。因此，在这项研究中，我们尝试鉴定B细胞亚型，这是通过转录组分析和分子，细胞和个体水平的转录组分析和功能分析来诱导B细胞与年龄相关多样性变化的关键。此外，我们将尝试阐明已鉴定的B细胞亚型的功能和激活机制，并阐明它们参与体液免疫功能下降和自身免疫性疾病病理学。在这项研究中，全面的转录组分析用于识别以年龄依赖性方式变化的B细胞亚型的功能分析，并阐明B细胞亚型变异与免疫衰老相关的重要性。今年，我们分析了去年确定的长期衰老B细胞中表达的基因X的特性和功能。发现基因X在衰老过程中首次在B细胞中表达，并且在与年龄相关的B细胞中强烈表达。此外，通过在体外诱导系统中刺激TLR和细胞因子来增强表达。为了分析其在体内的作用，创建了与B特异性敲击相匹配的小鼠。还发现CD11+与年龄相关的B细胞表现出独特的状态，并且特定的细胞内信号分子被激活。此外，我们观察到B细胞特异性转基因小鼠的基因在CD11+年龄相关的B细胞中自发发展自身免疫性疾病。