Establishment of novel cancer immunotherapy targeting fibrinolytic system regulators

プラスミノーゲン活性化阻害因子（PAI-1）は、その線溶系阻害活性からがん細胞の浸潤や転移を抑制するはずであるが、実際はPAI-1を高発現するがんの悪性度は非常に高い。これは『PAI-1パラドックス』と呼ばれ、多くのがんに共通する悪性化の重大要因であるにも関わらず、その機序は不明のままである。申請者らは、PAI-1が免疫チェックポイント分子（PD-L1）の発現を誘導し、がん細胞を免疫監視から逃避させることがPAI-1パラドックスの本態である可能性を見出した。今年度はPAI-1によるPD-L1発現制御の分子的機序の解明に取り組んだ。細胞外体液中で線溶系阻害因子として機能するPAI-1であるが、細胞が受容体を介して刺激を受ける場合がある。PAI-1は、細胞膜上のLRP1に結合すると同時に、uPAとその受容体（uPAR）との複合体にも結合し、４量体を形成してシグナルを伝達する。そこで、LRP-1やuPARの欠損株を作製、または、LRP1との結合部位やuPA受容体との結合部位に変異のあるPAI-1を用いて検討を行ったところ、PAI-1によるPD-L1発現誘導はキャンセルされたことから、PD-L1発現誘導はPAI-1による直接的な作用であることを明確にした。さらに、シグナル伝達経路についても解析を行い、PAI-1がJAK/STAT経路を活性化し、JAK/STAT阻害剤の添加により発現誘導がキャンセルされることから、PAI-1はLRP-1/uPARに結合し、JAK/STAT経路依存的にPD-L1の発現を誘導していることをあきらかにした。

プラスミノーゲン活性化阻害因子（PAI-1）は、その線溶系阻害活性からがん細胞の浸潤や転移を抑制するはずであるが、実際はPAI-1を高発現するがんの悪性度は非常に高い。これは『PAI-1パラドックス』と呼ばれ、多くのがんに共通する悪性化の重大要因であるにも関わらず、その機序は不明のままである。申請者らは、PAI-1が免疫チェックポイント分子（PD-L1）の発現を誘導し、がん細胞を免疫監視から逃避させることがPAI-1パラドックスの本態である可能性を見出した。今年度はPAI-1によるPD-L1発現制御の分子的機序の解明に取り組んだ。細胞外体液中で線溶系阻害因子として機能するPAI-1であるが、細胞が受容体を介して刺激を受ける場合がある。PAI-1は、細胞膜上のLRP1に結合すると同時に、uPAとその受容体（uPAR）との複合体にも結合し、４量体を形成してシグナルを伝達する。そこで、LRP-1やuPARの欠損株を作製、または、LRP1との結合部位やuPA受容体との結合部位に変異のあるPAI-1を用いて検討を行ったところ、PAI-1によるPD-L1発現誘導はキャンセルされたことから、PD-L1発現誘導はPAI-1による直接的な作用であることを明確にした。さらに、シグナル伝達経路についても解析を行い、PAI-1がJAK/STAT経路を活性化し、JAK/STAT阻害剤の添加により発現誘導がキャンセルされることから、PAI-1はLRP-1/uPARに結合し、JAK/STAT経路依存的にPD-L1の発現を誘導していることをあきらかにした。