Development of irAE management strategy based on immuno-senescence, and novel cancer immunotherapy balancing augmented anti-tumor immunity and decreased risk of adverse events

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がん免疫療法の一つとして確立されたPD-(L)1阻害療法は、がんを攻撃する免疫応答を（再）活性化すると同時に、通常は抑制されている自己組織に対する免疫応答も活性化してしまうリスクがあり、治療を受けたがん患者で免疫関連有害事象（irAE）として種々の傷害を引き起こす。しかし、その発症メカニズムについては明らかでない。研究代表者は、担がん若齢マウスにPD-1阻害療法を施行してもヒトがん患者に見られる自己免疫疾患様症状を引き起こさないことを観察した一方、担がん老齢マウスではPD-1阻害療法に伴い、肺、肝臓、腎臓にirAE様症状を引き起こすことを見出し、老齢マウスを用いたこの実験系がirAE実験動物モデルとなると考えた。さらに、この実験系を用いることにより、老齢マウスで見られるirAE様症状の発症には　CD4T細胞の存在が必要不可欠であり、活性化CD4T細胞によるB細胞からの抗体産生に依存してirAE様症状が誘導されることも突き止めた。また、当初より計画されていた IL-6欠損マウスあるいはIL-21欠損マウスを用いた検討により、IL-6老齢マウスでは上記irAE症状は改善されない一方、IL-21欠損老齢マウスでは症状改善が認められた。このことから、irAE病態がIL-21産生性CD4T細胞に依存して誘導される可能性が示唆された。以上の結果は、これまで不明であった、がん免疫療法に伴うirAE発症のメカニズムの一端を明らかにするものであり、今後のirAEマネジメント戦略の開発基盤構築に資するはずである。昨年度は上記結果をまとめ、学術論文として発表した。