αディフェンシンの腸内エコシステム制御からみた炎症性腸疾患の病態解明と治療法開発

从α-防御素调节肠道生态系统角度阐明炎症性肠病的发病机制及治疗进展

• 批准号: 21H02891
• 负责人: 綾部 時芳
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02891/
• 关键词: 自然免疫; αディフェンシン; 炎症性腸疾患; 腸内細菌叢; Paneth細胞; 腸内環境; クローン病

モデルマウスを用いて酸化型αディフェンシンの分泌量低下と、質の異常を示す還元型αディフェンシンの分泌が、それぞれ腸内細菌叢の破綻を起こすことを証明した。また、Paneth細胞における小胞体ストレス制御分子、オートファジー関連分子等について、遺伝子発現解析、Western blot法やWhole mount免疫染色を行って、病態形成から増悪に伴う異常を明らかにした。われわれが開発した方法でPaneth細胞を高純度にソート回収してtranscriptome解析を行い、顆粒形成、顆粒分泌や再生・分化に関わる細胞内シグナル関連分子発現の異常を対照群と比較することで明らかにした。さらに、得られたPaneth細胞内のシグナル伝達経路情報を統合し、異常なPaneth細胞で生じている分子ネットワーク全体像に関する理解を進めた。Enteroidおよびmicroinjection法を用いて、食および各種細菌等の刺激によるPaneth細胞分泌応答を評価することで、顆粒分泌と幹細胞ニッシェの機能に繋がるメカニズムを示した。また、Paneth細胞αディフェンシン低下による腸内細菌叢の異常を示すモデルマウスを用いて、腸管を中心とする免疫系の網羅的解析および腸内細菌叢解析を行って、αディフェンシンの異常による腸管粘膜免疫の破綻メカニズムを明らかにした。さらに、インフォームド・コンセントを得たクローン病患者および潰瘍性大腸炎患者から便等の臨床検体を採取し、Paneth 細胞αディフェンシンの質と量の両面から詳細な解析を行って検証を進めている。以上により、Paneth細胞を起点とする腸内エコシステム制御異常を修復・正常化することによる炎症性腸疾患治療の新たな戦略を示唆した。

The secretion level of acidified α-protein is low, the quality is abnormal, and the secretion level of reduced α-protein is abnormal. It is proved that the secretion level of acidified α-protein is low and the secretion level of acidified α-protein is abnormal. Paneth cells, small cell growth control molecules, related molecules, etc., gene expression analysis, Western blot, Whole mount immunostaining, pathological formation, increased abnormal development The method of development of Paneth cells involves high purity, recovery, transcriptome analysis, granule formation, granule secretion, regeneration, differentiation, and abnormal intracellular production of related molecules. In addition, we have been able to integrate the information of the pathway in Paneth cells, and we have been able to understand the relationship between the pathway in Paneth cells and molecular biology. Enteroid and microinjection methods are used to evaluate Paneth cell secretion responses to stimuli such as food and various bacteria. Analysis of the immune system network in the gut and analysis of the intestinal bacterial flora in the gut, the abnormality of the intestinal mucosa immune system in the gut, the abnormality of the intestinal mucosa immune system in the gut, and the abnormality of the intestinal mucosa immune system in the gut The clinical features of Paneth cells in patients with ulcerative colitis, such as faeces, were analyzed in detail. These are the starting points for the repair and normalization of inflammatory bowel disease.

项目成果

Application of a bench-top NMR instrument for omics studies of gut microbiota metabolites

台式核磁共振仪在肠道微生物代谢物组学研究中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: Zihao Song;Yuki Ohnishi;Seiji Osada;Li Gan;Jiaxi Jiang;Zhiyan Hu;Hiroyuki Kumeta;Yasuhiro Kumaki;Kiminori Nakamura;Tokiyoshi Ayabe;Kazuo Yamauchi;Tomoyasu Aizawa
• 通讯作者: Tomoyasu Aizawa

Potent bactericidal activity of reduced cryptdin-4 derived from its hydrophobicity and mediated by bacterial membrane disruption

• DOI: 10.1007/s00726-021-03115-3
• 发表时间: 2022-01-17
• 期刊: AMINO ACIDS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Sato，Yuji;Wang，Yi;Aizawa，Tomoyasu
• 通讯作者: Aizawa，Tomoyasu

University of Southern California(米国)

南加州大学（美国）

Dynamics of Paneth cell granule secretory responses to bacteria in innate enteric immunity

先天肠道免疫中潘氏细胞颗粒对细菌的分泌反应动态

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuki Yokoi;Kiminori Nakamura;Shuya Ohira;Ryuga Shinozaki;Mani Kikuchi;and Tokiyoshi Ayabe.
• 通讯作者: and Tokiyoshi Ayabe.

共生メカニズムからみた腸内細菌と疾患

共生机制视角下的肠道细菌与疾病

• 发表时间: 2023
• 作者: Sapena V;Enea M;Torres F;Celsa C;Rios J;Rizzo GEM;Nahon P;Marino Z;Tateishi R;Minami T;Sangiovanni A;Forns X;Toyoda H;Brillanti S;Conti F;Degasperi E;Yu ML;Tsai PC;Jean K;El Kassas M;Shousha HI;Omar A;Zavaglia C;Nagata H;Nakagawa M;綾部時芳
• 通讯作者: 綾部時芳