Elucidation of hepatic progenitor cell-derived carcinogenic mechanism via p53 activation in hepatocytes

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肝細胞の増殖が障害されるような重篤化・慢性化した肝障害時には、成熟肝細胞による肝再生が機能せず、肝前駆細胞依存的な肝再生が生じる。一方で肝前駆細胞は発癌への関与が知られ、肝再生における重大な問題となるが、その分子機序は明らかでない。そこで本研究課題では肝細胞の癌抑制遺伝子p53に着目し、肝前駆細胞・肝発癌との関連について検討した。初年度は、肝細胞のMdm2を欠損させるとp53の活性化を伴い、肝細胞のアポトーシス・SASP誘導、さらに肝前駆細胞が出現することを明らかにした。また、この肝前駆細胞は造腫瘍性を認めることを明らかにした。そこで、この肝前駆細胞の出現がp53依存的かを検討するため、肝細胞特異的Mdm2欠損KrasG12Dマウスの肝細胞においてさらにp53を欠損させたマウス(Kras LSL-G12D/+ Mdm2fl/fl p53fl/fl Alb-Cre)を作製した。その結果、p53のさらなる欠損により、肝細胞のアポトーシス・SASPが減弱して肝障害が改善し、肝前駆細胞も消失して肝発癌が抑制された。次に臨床検体として慢性肝疾患193例および正常肝として転移性肝癌21例の非癌部の肝生検検体を用いた。慢性肝疾患症患者の背景肝組織では、p53下流遺伝子であるp21の発現が正常肝に比し上昇しており、p21の発現量はアポトーシス関連分子、炎症性サイトカイン、肝前駆細胞マーカーの発現量と正の相関を示した。慢性肝疾患患者では肝細胞のp53活性化が認められ、肝細胞のp53活性化が肝前駆細胞の活性化とそれに伴う肝発癌を誘導することが明らかとなった。