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HBV遺伝子導入マウスでの酵素阻害剤誘発変異の解析とテーラーメイド医療への応用

酶抑制剂诱导的 HBV 转基因小鼠突变分析及其在定制药物中的应用

基本信息

批准号：
17659214
负责人：
竹原徹郎
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

B型慢性肝炎に対するラミブジンの長期投与は1年間で約24%、4年間で約70%と高率に耐性ウイルスの出現が生じる。ラミブジン耐性を生じる変異はpol遺伝子のRTドメインの204番アミノ酸のMからVあるいはIへの置換と180番アミノ酸のLからMへの置換をひきおこす。rtM204V変異はrtL180M変異を必ず伴うのに対し、rtM204I変異はrtL180M変異を伴うこともあるが単独で出現することもあることが知られている。ラミブジン耐性に直結する204番のアミノ酸置換はウイルスの増殖を低下させ、180番の置換はこれを回復すると考えられている。ラミブジン耐性を生じるこのような変異の出現にウイルスの他の領域の変異が影響するかどうかは全く知られていない。そこでラミブジン耐性の出現に関与する遺伝子変異を俯瞰するため、44名の患者血清からHBVの全遺伝子配列を決定した。204番と180番のアミノ酸置換パターンによりrtM204V/L180M(16例)、rtM204I/L180M(14例)、rtM204I(14例)に分類された。Precore変異はrtM204I群の64%に認められ、rtM204V/L180M群の19%、rtM204I/L180M群の14%に比し有意に頻度が高かった。PreS2遺伝子の短い欠失はrtM204V/L180M群の6%に比しrtM204I群で50%と有意に高頻度であった。PreSとCore遺伝子の変異の頻度はrtM204V/L180M群に比しrtM204I群で有意に高かった。ラミブジン耐性変異の出現パターンはPrecore、 Core、 PreS領域の遺伝子変異に影響を受けることが示唆された。

Chronic hepatitis B is associated with a high incidence of chronic hepatitis B in about 24% of patients with chronic hepatitis B and 70% of patients with chronic hepatitis B in 1 year and 4 years respectively. The difference between the two groups is that the two groups are different. The difference between the two groups is that the two groups are different. rtM204V, rtL180M, rtM 204 I, rtL180M, rtM204 V, rtL180M, rtM 204 I, rtM 204 V, rtL180M, rtM 204 V, rtM204I, rtM204 V, rtM204I, rtM204I, rtM 204 V, rtM 204 I, rtL180M, rtM 204 I, rtM 204 V, rtM, rtM 204 I, rtL 180 M, rtM 204 I, rtM, rtL 180 M, rt The 204-point acid substitution for the first time in the first half of the year reduces the growth rate of the first half of the year, while the 180-point substitution for the second half of the year reduces the growth rate. The difference in the occurrence of the disease and the difference in the field of disease The presence of HBV resistance was associated with genetic diversity in 44 patients. 204V/L180M (16 cases), rtM204I/L180M (14 cases), rtM204I (14 cases) are classified as follows: Precore has a higher frequency of 64% of rtM 204I group, 19% of rtM 204V/L180M group and 14% of rtM 204I/L180M group than intentional group. PreS2 gene short missing rtM 204V/L180M group 6% than rtM 204I group 50% intentionally high frequency The frequency of variation of PreS Core DNA is higher than that of rtM 204V/L180M group. The occurrence of tolerance differences in Precore, Core and PreS fields is affected by these differences.