Fundamental research for elucidation of the molecular structure mechanism of oxidative phosphorylation enzymes and development of drug discovery

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本事業は、心不全の新たな治療法の開発を目的として開始されています。心不全は高齢化社会の進展とともにわが国でも患者数が増加しています。生活習慣病である糖尿病や高血圧は心不全の大きな原因の一つです。これらの生活習慣病は心臓に栄養や酸素を供給する血管に障害をきたすことにより心臓への血液循環不全をきたします。結果、酸素不足に陥った心筋細胞では心臓全体を収縮弛緩させるために必要なATPと呼ばれる小分子の産生量が低下し心臓のポンプとしての機能が低下します。事実、心不全患者の心臓内のATP産生量が少ないほど心不全の予後が悪いことが古くから知られています。しかし心臓におけるATPの量を増加させる治療法はなく、臨床上の課題となっています。我々のグループは、G0s2と呼ばれる低酸素によって誘導される小さなタンパク質に注目しました。G0s2はミトコンドリアに存在する物質で、その量をあげることによりミトコンドリアでのATP産生速度が増加することを我々は明らかにしてきました。そこで心不全に陥った心臓においてG0s2の量を上げる薬物を投与すれば心筋内のATP量を増加させ心機能を回復させることができると考えました。本事業では、G0s2のタンパク質量を増加させる化合物を心不全治療薬として同定するために、新たなアッセイシステムを構築しました。このシステムは特殊な細胞境界同定法とAIによる画像解析システムを融合させた独自のもので、本年度はこのシステムを洗練させ4万個近くの化合物を検索しました。そのうち一個の化合物については実際に心筋細胞に投与した時にG0s2の細胞内濃度を濃度依存的に増加させることが明らかになりました。今後は、この化合物をツールとして使用し、G0s2によるATP産生速度の調節メカニズムの解明をすすめ、心不全治療法開発とつなげていきます。