エネルギー代謝と細胞運動の相関解析による新しい循環器病治療薬の開発

通过能量代谢与细胞运动的相关性分析开发心血管疾病新治疗药物

• 批准号: 15F15419
• 负责人: 高島 成二
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-10-09 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F15419/
• 关键词: 動脈硬化; 細胞遊走; 微小管

AMPKはAMPKのエネルギー代謝に対する作用以外にも、細胞極性や細胞遊走に対する重要な機能が明らかになってきた。我々はAMPKの新規基質として微小管の伸長端に局在する蛋白質であるCLIP-170を同定し、AMPKによるCLIP-170のSer311リン酸化は微小管の進展スピードの保持に必須であり、AMPK活性阻害により、CLIP-170が脱リン酸化され、微小管の伸長反応が障害されることで細胞遊走が抑制されることを解明した。一方、AMPK活性化によっても細胞遊走が抑制されるが、その機序はAMPK阻害とは異なり、Pdlim5のリン酸化を介してラメリポディア形成を阻害し、細胞遊走を抑制することを証明した。すなわち、AMPK阻害とAMPK活性化でその細胞遊走抑制の機序が異なることを強く示唆した。そこで、動脈硬化、血管リモデリング、および癌転移の抑制を目的とした細胞遊走能阻害による新しい治療法の開発を念頭におき、AMPK活性レベルによる細胞遊走制御のメカニズムを解明しAMPK活性制御による抗動脈硬化作用、抗血管リモデリング作用についてのメカニズムについて検討することを目的とした研究を開始した。結果、AMPKはCLIP-170とPDLIM5に対して異なるKm値で作用することにより微小管とアクチン繊維に異なる位相で作用することにより細胞遊走を制御することが示された。また血管内皮細胞においても、AMPKの活性化と微小管の安定化が密接に関係することが示され、血管内皮細胞の機能とAMPK-CLIP170活性の新たな相関が見いだされた。動脈硬化との関係も示唆され、今後心血管疾患への微小管機能からの治療アプローチについて検討していく予定である。

AMPK plays an important role in the metabolism of AMPK, cell polarity and cell migration. We found that AMPK activity was inhibited by CLIP-170 and Ser311, and that CLIP-170 and Ser311 were inhibited by AMPK activity. The mechanism of AMPK inhibition and Pdlim5 acidification was demonstrated. The mechanism of cell migration inhibition by AMPK inhibition and AMPK activation is different. The aim of this study is to develop new therapeutic methods for atherosclerosis, angiogenesis, and cancer migration inhibition, and to clarify AMPK activity regulation, anti-atherosclerosis, anti-angiogenesis, and cell migration inhibition. The results showed that AMPK could inhibit the migration of cells in CLIP-170 and PDLIM5. A new correlation between AMPK activation and microtubule stabilization in vascular endothelial cells and AMPK-CLIP170 activity was found. The relationship between atherosclerosis and microtubule function in the future cardiovascular disease is discussed in detail.