Development of next-generation patient-derived xenograft models for precision medicine

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ヒト正常造血幹細胞のアッセイ系として開発された免疫不全マウスによる異種移植の系は、造血器腫瘍・固形腫瘍の幹細胞純化や病態解明、幹細胞標的治療の開発、患者腫瘍組織移植モデルによる抗がん剤の治療効果予測への応用、あるいはマウス内のヒト細胞への病原体感染実験モデル・ワクチン開発への応用が期待されている。しかし、このような多方面への展開には、このモデルにおいて正常・腫瘍を含めたヒト移植片の「全般的生着効率の向上」がいかに得られるかが鍵となる。本研究では、これらの問題点を克服するため、我々が独自に開発した「完全マクロファージ寛容」「骨髄ニッチのオープン化」を導入したマウスを組み合わせ、あらゆる疾患を再現可能な全般的疾患再現モデルを構築し、次世代ヒト化患者腫瘍組織移植モデルの樹立によって、高精度医療を横断的にサポートする基盤的技術を確立することを目的としている。我々は、すでに、B6バックグラウンドで、Rag2欠損、IL2Rｇ欠損に、骨髄ニッチオープン化のためのKit変異を導入したB6.Rag2(null)IL2Rg(null)Kit(Wv/Wv)マウスを樹立し、「骨髄ニッチのオープン化」に成功し、Stem Cell Reports誌(2016年)に報告したが、さらに、BRGSにヒトSIRPAをノックインしたBRGhSラインも樹立し、「完全マクロファージ寛容」導入も完了している。当該年度では、BRGhSラインの移植レシピエントしての有用性を詳細に解析し、Blood誌（2020）に報告した。当該年度では、引き続きBRGSKとBRGhSを交配し、本課題における最終形のマウスラインの1つであり、次世代PDXモデルの完成形であるBRGhSKの樹立とラインのコロニーの拡大を図っており、新規マウスラインのヒト造血支持能の検証と、マウス内でのヒト疾患再構築と、幹細胞分画の同定を進めていく予定である。