Development of next-generation patient-derived xenograft models for precision medicine

开发用于精准医疗的下一代患者来源的异种移植模型

基本信息

批准号：
21H02949
负责人：
竹中克斗
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒト正常造血幹細胞のアッセイ系として開発された免疫不全マウスによる異種移植の系は、造血器腫瘍・固形腫瘍の幹細胞純化や病態解明、幹細胞標的治療の開発、患者腫瘍組織移植モデルによる抗がん剤の治療効果予測への応用、あるいはマウス内のヒト細胞への病原体感染実験モデル・ワクチン開発への応用が期待されている。しかし、このような多方面への展開には、このモデルにおいて正常・腫瘍を含めたヒト移植片の「全般的生着効率の向上」がいかに得られるかが鍵となる。本研究では、これらの問題点を克服するため、我々が独自に開発した「完全マクロファージ寛容」「骨髄ニッチのオープン化」を導入したマウスを組み合わせ、あらゆる疾患を再現可能な全般的疾患再現モデルを構築し、次世代ヒト化患者腫瘍組織移植モデルの樹立によって、高精度医療を横断的にサポートする基盤的技術を確立することを目的としている。我々は、すでに、B6バックグラウンドで、Rag2欠損、IL2Rｇ欠損に、骨髄ニッチオープン化のためのKit変異を導入したB6.Rag2(null)IL2Rg(null)Kit(Wv/Wv)マウスを樹立し、「骨髄ニッチのオープン化」に成功し、Stem Cell Reports誌(2016年)に報告したが、さらに、BRGSにヒトSIRPAをノックインしたBRGhSラインも樹立し、「完全マクロファージ寛容」導入も完了している。当該年度では、BRGhSラインの移植レシピエントしての有用性を詳細に解析し、Blood誌（2020）に報告した。当該年度では、引き続きBRGSKとBRGhSを交配し、本課題における最終形のマウスラインの1つであり、次世代PDXモデルの完成形であるBRGhSKの樹立とラインのコロニーの拡大を図っており、新規マウスラインのヒト造血支持能の検証と、マウス内でのヒト疾患再構築と、幹細胞分画の同定を進めていく予定である。

免疫缺陷小鼠的异种移植系统被预期为正常人造血干细胞的一种测定系统，被预期在造血性肿瘤的病原体状态和固体瘤的病原体状态中得到纯化和阐明，并开发有针对性的治疗，并使用IT来预测使用抗性剂模型和抗肿瘤模型的治疗效果，或使用IT来预测抗药性模型，或者进入小鼠中的人类细胞。但是，对于这种多学科发展，关键是该模型如何实现人类移植物（包括正常和肿瘤）的“一般植入效率”。为了克服这些问题，本研究的目的是将我们开发的“完全巨噬细胞耐受性”和“开放的骨髓小裂”结合在一起，并建立一个可以重现任何疾病的一般疾病重现模型，并在下一代人的肿瘤组织中建立了肿瘤组织的模型，从而在人类的下代患者中建立了较高的基金会，从而跨越了基金会，从而建立了较高的基金会。我们已经在B6背景中建立了B6.RAG2（null）IL2RG（NULL）试剂盒（NULL）试剂盒（WV/WV）小鼠，该小鼠引入了试剂盒突变，用于打开RAG2和IL2RG缺陷中的骨髓小裂，并报告了干细胞报告（2016年）。此外，我们还建立了一条BRGHS系列，其中人类sirpa被撞到BRG中，并完成了“完全巨噬细胞耐受性”的引入。在今年，我们详细分析了BRGHS线移植受者的有用性，并将其报告给血液（2020）。 In this fiscal year, BRGSK and BRGhS will continue to cross each other, and we are working to establish BRGhSK, one of the final mouse lines in this task, and to expand the colonies of the line, which is a complete form of the next-generation PDX model, and to verify the human hematopoietic support ability of the new mouse lines, reconstruct human diseases in mice, and to identify stem cell fractions.

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Incidence of refractory cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

DOI：
10.1007/s12185-021-03218-3
发表时间：
2021-10
期刊：
International Journal of Hematology
影响因子：
2.1
作者：
Fumiaki Jinnouchi;Y. Mori;G. Yoshimoto;T. Yamauchi;Takuya Nunomura;Ayano Yurino;Masayasu Hayashi;
通讯作者：
Fumiaki Jinnouchi;Y. Mori;G. Yoshimoto;T. Yamauchi;Takuya Nunomura;Ayano Yurino;Masayasu Hayashi;

Prognostic impact of complex karyotype on post-transplant outcomes of myelofibrosis.

复杂核型对骨髓纤维化移植后结果的预后影响。

DOI：
10.1002/hon.3058
发表时间：
2022
期刊：
Hematol Oncol
影响因子：
3.3
作者：
Okada Y;Takenaka K;Murata M;Shimazu Y;Tachibana T;Ozawa Y;Uchida N;Wakayama T;Doki N;Sugio Y;Tanaka M;Masuko M;Kobayashi H;Ino K;Ishikawa J;Nakamae H;Matsuoka KI;Kanda Y;Fukuda T;Atsuta Y;Nagamura-Inoue T.
通讯作者：
Nagamura-Inoue T.

Risk factors for late cytomegalovirus infection after completing letermovir prophylaxis