Analysis of immunological mechanisms for persistent infection with Cryptococcus neoformans and its reactivation using a novel animal model

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これまでに、クリプトコックス抗原特異的T細胞受容体を発現するトランスジェニックマウス(CnT-II)を用いて作製した潜在性感染(LCNI: latent C. neoformans infection)モデルに免疫抑制剤を投与することでクリプトコックス症の内因性再燃発症を再現することを試みてきた。昨年度の研究により、我々のLCNIモデルに新規免疫抑制剤Fingolimodo(FTY720)を投与することで肺内のTh1免疫応答が抑制されるとともに、潜伏感染真菌が内因性再燃することを見出しており、本年度はその免疫機序の解明を試みた。LCNIから内因性再燃に至る過程で、肺内のメモリーT細胞が減少するとともに、その後遅れてエフェクターT細胞が減少する結果が得られた。併せて、結核感染モデルで肉芽腫の形成・維持に重要なことが報告されているケモカインMCP-1の産生が、内因性再燃に伴い有意に低下する結果も得られた。in vitroの実験では、CnT-IIマウスの脾臓から精製したナイーブT細胞を抗CD3抗体で刺激し、Th1分化メディウムとともに培養することで誘導したエフェクターＴ細胞をフローサイトメトリーで解析する系にリン酸化FTY720(FTY720p)を添加したところ、明らかなTh1細胞分化への影響は認められなかった。これは、昨年度に得られた、ナイーブＴ細胞と樹状細胞の抗原刺激によるIFN-γ産生がFTY720p添加によって低下した結果とは一致しなかった。現時点ではその理由については明らかではない。本年度に得られた結果から、FTY720投与によりMCP-1産生を含む肉芽腫の維持機構が破綻することで潜在性感染から内因性再燃に移行する可能性が示唆された。さらに、メモリーT細胞による潜在性感染の維持機構が破綻するとともに、再活性化した真菌抗原による新たなTh1細胞の所属リンパ節から感染局所への遊走が抑制されることでエフェクターT細胞の減少が起こり、これらが内因性再燃に寄与する可能性も示唆された。