Analysis of immunological mechanisms for persistent infection with Cryptococcus neoformans and its reactivation using a novel animal model

使用新型动物模型分析新型隐球菌持续感染及其再激活的免疫机制

• 批准号: 21H02965
• 负责人: 川上 和義
• 金额: $ 10.82万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02965/
• 关键词: クリプトコックス; 潜伏感染; 内因性再燃; メモリーT細胞; 免疫機序

これまでに、クリプトコックス抗原特異的T細胞受容体を発現するトランスジェニックマウス(CnT-II)を用いて作製した潜在性感染(LCNI: latent C. neoformans infection)モデルに免疫抑制剤を投与することでクリプトコックス症の内因性再燃発症を再現することを試みてきた。昨年度の研究により、我々のLCNIモデルに新規免疫抑制剤Fingolimodo(FTY720)を投与することで肺内のTh1免疫応答が抑制されるとともに、潜伏感染真菌が内因性再燃することを見出しており、本年度はその免疫機序の解明を試みた。LCNIから内因性再燃に至る過程で、肺内のメモリーT細胞が減少するとともに、その後遅れてエフェクターT細胞が減少する結果が得られた。併せて、結核感染モデルで肉芽腫の形成・維持に重要なことが報告されているケモカインMCP-1の産生が、内因性再燃に伴い有意に低下する結果も得られた。in vitroの実験では、CnT-IIマウスの脾臓から精製したナイーブT細胞を抗CD3抗体で刺激し、Th1分化メディウムとともに培養することで誘導したエフェクターＴ細胞をフローサイトメトリーで解析する系にリン酸化FTY720(FTY720p)を添加したところ、明らかなTh1細胞分化への影響は認められなかった。これは、昨年度に得られた、ナイーブＴ細胞と樹状細胞の抗原刺激によるIFN-γ産生がFTY720p添加によって低下した結果とは一致しなかった。現時点ではその理由については明らかではない。本年度に得られた結果から、FTY720投与によりMCP-1産生を含む肉芽腫の維持機構が破綻することで潜在性感染から内因性再燃に移行する可能性が示唆された。さらに、メモリーT細胞による潜在性感染の維持機構が破綻するとともに、再活性化した真菌抗原による新たなTh1細胞の所属リンパ節から感染局所への遊走が抑制されることでエフェクターT細胞の減少が起こり、これらが内因性再燃に寄与する可能性も示唆された。

これまでに, クリプトコックスantigen-specific T cell receptor を発成するトランスCnT-II (CnT-II) latent infection produced by CnT-II (LCNI: latent C. neoformans infection) immunosuppressive drug administration, endogenous relapse syndrome, and reappearance of the disease. Last year's research was conducted on the new LCNI immunosuppressive drug Fingolimodo (FTY720), which was injected into the lungs. h1 immune response が suppression されるとともに, latent infection fungus が endogenous rekindling することを见出しており, this year はそのimmune machine sequence のclear explanation みた. LCNI is the process of endogenous re-ignition and the reduction of T cells in the lungs.とともに、その后遅れてエフェクターT cells are reduced and the result is られた. It is important to report the formation and maintenance of granuloma due to tuberculosis infection and tuberculosis infection. The production and endogenous rekindling of MCP-1 is caused by the intentional decrease and the result is the result. in vitroの実験では、CnT-IIマウスの spleen 蓓からRefined したナイーブT cell をantibody CD3 antibody stimulation, Th1 differentiation and culture, induction of Th1 differentiation Analytical analysis of クターＴcell をフローサイトメトリーでする system にリン acidified FTY720 (FTY 720p) をAdd したところ, 明らかなTh1 cell differentiation and influence はcognition められなかった.これは, last year's に得られた, ナイーブＴantigen stimulation of T cells and dendritic cells, によるIF N-γ produces がFTY720p adding によってlower したresults and とは consistent しなかった. The reason for the current point is については明らかではない. This year's results showed that FTY720 was administered and MCP-1 resulted in granulomas. The vulnerability of the maintenance mechanism and the possibility of potential infection and internal re-ignition and migration are the indications and indicators.さらに、メモリーT cells によるlatent infection maintenance mechanism がbreak するとともに、reactivation したfungal antigen による新たなTh1 cells のリンパInhibition of localized infection and migration of T cells. Reduces the possibility of internal and external rekindling of symptoms and symptoms.

项目成果

Immunological mechanism for reactivated cryptococcosis in persistently infected mice after treatment with FTY720.

FTY720 治疗后持续感染小鼠中隐球菌病重新激活的免疫机制。

• 发表时间: 2022
• 作者: Michiko Yoshida;Nana Nakahata;Takeshi Shinomiya;Hayato Sato;Ko Sato;Jun Kasamatsu;Emi Kanno;Hiromasa Tanno;Keiko Ishii;Kazuyoshi Kawakami
• 通讯作者: Kazuyoshi Kawakami

Host immune response to fungal infection

宿主对真菌感染的免疫反应

• 发表时间: 2021
• 作者: Sato K;Kawakami K
• 通讯作者: Kawakami K

Mouse model of latent cryptococcal infection and reactivation. In: Anti-Fungal Immunity, Methods in Molecular Biology (Ed. Drummond, R.).

潜在隐球菌感染和再激活的小鼠模型。

• 发表时间: 2023
• 作者: Ko Sato;Kazuyoshi Kawakami
• 通讯作者: Kazuyoshi Kawakami

潜在性感染からの内因性再燃機序：クリプトコックス感染モデルを用いた解析

潜伏感染的内在复发机制：使用隐球菌感染模型进行分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Udaka K;Nishiyama M;Funakoshi S;Shiina T;Shimizu T;Komatsu T;Hamana H;Kishi H;Onoue K;Tanaka Y;Aihara T;Nakagawa Y.;川上和義
• 通讯作者: 川上和義

Adoptive transfer of Cryptococcus neoformans-specific CD4 T-cells to study anti-fungal lymphocyte responses in vivo. In: Anti-Fungal Immunity, Methods in Molecular Biology (Ed. Drummond, R.).

过继转移新型隐球菌特异性 CD4 T 细胞来研究体内抗真菌淋巴细胞反应。

• 发表时间: 2023
• 作者: Man Shun Fu;Kazuyoshi Kawakami K;Rebecca Drummond
• 通讯作者: Rebecca Drummond