Therapeutic applications by using long non-coding RNA-mediated gene expression regulation

使用长非编码RNA介导的基因表达调控的治疗应用

• 批准号: 21H03034
• 负责人: 関亦 正幸
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03034/
• 关键词: 長鎖ノンコードRNA; 炎症制御; 免疫; サイトカイン; 遺伝子発現; 炎症; サイレンサー; 転写制御; シス調節領域; RNA結合タンパク質; ノンコードRNA; エピジェネティクス; クロマチン構造; インターロイキン９; 染色体構造; 長鎖非コードRNA; 全身性炎症反応症候群; 転写調節

敗血症などの全身性炎症反応症候群は、過剰なサイトカイン産生で重症化する致死性の高い疾患である。しかし、どのような機構で免疫系が過剰な反応を示し、大量のサイトカインを一気に放出するのか詳細についてはよく分かっていない。従ってサイトカインの過剰発現を抑制するための有効な治療法が確立していないのが現状である。本研究では、サイトカイン産生を適正に保つために、タンパク質の遺伝情報を持たない長鎖非コードRNA（lncRNA：long noncoding RNA）に着目し、このlncRNAによる遺伝子発現調節機能を利用した新たな炎症制御法の創成を目指している。そこで、炎症性肺疾患の原因サイトカインに一つであるインターロイキン９（IL-9）に着目した。申請者らはこれまでの研究で、IL-9遺伝子の下流6 kbの非コード染色体DNA領域にサイレンサーを同定し、このサイレンサーはIL-9遺伝子プロモーターに作用して転写を抑制できることを見出した。しかも、このサイレンサーからはタンパク質情報をコードしないlncRNAが転写されていることを、世界に先駆け突き止めた。IL-9遺伝子本体から遠位にあるIL-9サイレンサーが持つ転写抑制機能を、このlncRNAが担っている可能性が示唆された。そこでlncRNAの実体を解明するため、ゲノムDNA上のどの領域からlncRNA が転写されるのか正確な転写開始点と転写終結点を決定した。更に、このlncRNAに結合するタンパク質を網羅的に同定し、lncRNA複合体によるIL-9転写抑制のメカニズムの解明を進めた。さらに、lncRNAを欠損したマウスをゲノム編集技術で作製し、免疫制御におけるlncRNAの機能解明を進めている。以上の結果をもとに、現在、lncRNAによるIL-9遺伝子発現調節機能を利用した新たな炎症制御法の創成を推進している。

Blood poisoning and systemic inflammatory reaction syndrome are serious and fatal diseases. The immune system is not immune to disease, and a large number of immune systems are released. The treatment method for the excessive occurrence of the disease has been established. In this study, we aim to develop new methods for the prevention of inflammation by using long noncoding RNA (lncRNA) to regulate gene expression. The cause of inflammatory lung disease was identified as IL-9. The applicant's research on IL-9 gene showed that IL-9 gene expression was inhibited by 6 kb of non-chromosomal DNA. In the end, the world's first and foremost information is not available. The IL-9 gene itself is isolated from the IL-9 gene, and the IL-9 gene can be used to inhibit the gene expression. IncRNA is the most important part of DNA. In addition, the expression of IL-9 mRNA in RNA binding proteins was determined by DNA sequencing. In addition, lncRNA is still in the process of being synthesized, and the function of lncRNA has been clarified. These results have been used to promote the development of novel inflammation control methods by promoting the regulatory function of IL-9 gene expression in RNA.