カルシウム・リン代謝制御からの骨恒常性および老化制御

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近年の高齢社会の到来を受けて骨粗鬆症の患者数は、年々増加しており、大腿骨近位部骨折などの骨脆弱性骨折の発生数も増加の一途をたどっている。骨粗鬆症は骨密度の低下などにより、骨の脆弱化が亢進した結果、骨折のリスクが高まった状態と定義される。骨密度低下のリスクとして、閉経などの性ホルモンの低下が知られており、そのメカニズムも申請者らによって徐々に解明されてきていたが、加齢による骨密度低下のメカニズムは明らかではなかった。申請者は、膜貫 通型分子であるectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (Enpp1) がリン代謝の恒常性制御を介して、骨のカルシウム制御並びに全身的な異所性石灰化制御をになっていることを明らかにしてきた。Enpp1遺伝子の機能喪失型の自然変異マウスであるtip toe walkマウス（ttwマウス）では、リン代謝制御の恒常性破綻に基づく異所性石灰化を引き起こすことを示した。また、Enpp1がどの臓器で機能しているかを明らかにするため、Enpp1 floxマウスを新規に樹立することに成功した。現在は、様々な組織・臓器特異的なCreマウスと交配することで、Enpp1がどの臓器を起点に全身的なリン代謝の恒常性を制御するのかを明らかにすべく解析を進めているところである。さらに、どの組織・臓器でEnpp1が発現するかをリアルタイムでモニターするためにEnpp1遺伝子座にluciferase-EGFP遺伝子をCRISPR/Cas9 systemで組み込んだノックインマウスであるEnpp1/luciferase-EGFP KIマウスの新規樹立にも成功した。Enpp1/luciferase-EGFP KIマウスでは実際にEnpp1の発現をリアルタイムで、マウスが生きた状態で評価が可能であることを確認できた。