痛みにインスパイアされた革新的敗血症治療法の開発

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LPSの刺激で痛覚神経より産生されたReg3γが如何なるメカニズムで脳ミクログリアのIDO1 の発現を抑制しているのかを明らかにするための研究に着手した。Reg3γの受容体であるExtl3 と結合する可能性のある遺伝子をSTRING データベースで検索したところ、Ext1、Ext2、Extl1、Atxn1、XIAP の5 つがヒットした。この中で実際にExtl3 と結合するものを免疫沈降によって検証したところ、XIAP がExtl3 と結合することが明らかとなった。また、Extl3 あるいはXIAP をミクログリアの細胞株でノックダウンすると、Reg3γによるIDO1 の発現抑制効果が消失した。これまでの報告により、XIAP はBcl10 と結合し、炎症シグナルを伝達することが報告されている。そこでLPS を投与したBcl10欠損マウス由来の脳におけるIDO1 の発現とQUIN 濃度を定量したところ、LPS を投与した野生型マウス由来の脳と比べてこれらの量が顕著に増加していた。IDO1 の発現はBin1 によって抑制され、Bin1 の発現は転写因子E2F1 によって誘導されることが知られている。また、E2F1 はRac1 によって活性化され、炎症シグナル存在下においてBcl10 はRac1 を活性化しうることが報告されている。詳細な生化学的解析の結果、Reg3γで刺激されたミクログリアではBcl10 依存性にRac1 が活性化され、これに続いてE2F1 がBin1 のプロモーターに結合することでBin1 の発現が誘導された。また、Reg3γで誘導されるBin1 の発現上昇は、Rac1 阻害剤の処理によって消失し、Bin1 をノックダウンしたミクログリアの細胞株では、Reg3γによるIDO1 の発現抑制が観察されなかった。