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自然免疫システムと骨恒常性の関連解析による新規自己免疫疾患治療アプローチの開発

通过分析先天免疫系统与骨稳态之间的关系开发一种新型自身免疫性疾病治疗方法

基本信息

批准号：
11J00081
负责人：
丸山健太
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は前年度までに、TLRシグナルの負の制御因子であるTANKがTRAF6のユビキチン化抑制を介した破骨細胞分化の負の制御因子であることを見出した(Maruyama et al. J. Biol. Chem)。また、転写因子」dp2が破骨細胞特異的遺伝子の誘導と好中球の正常分化に必須であることを明らかにした(Maruyama et al. Immunity)。本年度は計画の最終年度のため、「自然免疫系に関与せずに」骨代謝系を制御しているが故に解析が後回しとなっていた遺伝子群の解析に着手した。以下、個々の研究成果を概説する。1. 転写調節因子Sbno2の骨代謝における機能解析元来Sbno2はNF-kBを抑制することが報告されていた。そこでSbno2欠損マウスを作成したところ、Sbno2は炎症応答には関与していないことが判明した。一方で、Sbno2欠損マウスは大理石骨病を発症し、破骨細胞融合の障害が観察された。Sbno2欠損破骨細胞ではDC-STAMPの発現が減弱しており、DC-STAMPの導入はその融合障害を救済した。さらに、Sbno2はDC-STAMPプロモーターを抑制する転写因子であるTallと結合することでその活性を阻害していた。以上より、Sbno2による破骨細胞融合の促進を介した骨量制御機構が明らかとなった(Maruyama et al. JEM本報告はJEMの表紙を飾った)。2. 液性因子Xの骨代謝における機能解析申請者は分子Xが骨芽細胞及び滑膜細胞において発現しており、この分子が破骨細胞の分化に影響を与えることなく融合だけを抑制することを発見した。分子XはIL-17刺激によって誘導され、RA患者の関節液中において高い濃度で検出される。興味深いことに、OA患者における分子Xの関節液中濃度と骨破壊マーカー・濃度は逆相関した。そこで分子Xを関節リウマチマウスモデルへ投与したところ、骨破壊を抑制できた。さらに、分子Xの欠損マウスを解析したところ、海綿骨量の減少が認められた。現在、分子Xによる破骨細胞融合抑制機構の探究を行っており、成果の一部については特許出顧の上(丸山健太ら、特願2013-235205)国際誌に投稿中である(Maruyarna et al, corresponding author, under revision)。尚、上記研究成果により第6回Merck award for young biochemistry researcher最優秀賞および井上研究奨励賞を受賞した。

Applicants have previously reported negative regulatory factors for TLR and TRAF6 inhibition of osteoclast differentiation mediated by TANK (Maruyama et al. J. Biol. Chem). Dp2 is an osteoclast-specific gene that is required for induction and normal differentiation of osteoblasts (Maruyama et al. Immunity). This year's plan is to start with the analysis of the "natural immune system" and the "bone metabolism system." The following is a summary of the research results. 1. Functional analysis of Sbno2 in bone metabolism is reported. Sbno2 is not good enough to make a decision. A side, Sbno2 deficiency, Marble bone disease, Osteoclast fusion and damage detection Sbno2-deficient osteoclast cells were found to have reduced DC-STAMP production and to have reduced DC-STAMP incorporation barriers. DC-STAMP is a potent inhibitor of activity. The above mentioned mechanisms for promoting osteoclast fusion and bone mass control are discussed in detail (Maruyama et al. JEM). 2. Functional Analysis of Fluid Factor X in Bone Metabolism Applicants have identified the effects of molecule X on the development of osteoclast differentiation in bone bud cells and synovial cells. Molecule X is induced by IL-17 stimulation, and high concentrations are detected in the synovial fluid of RA patients. In OA patients, the concentration of X in the synovial fluid is inversely related to the concentration of X in the bone.そこで分子Xを关节リウマチマウスモデルへ投与したところ、骨破壊を抑制できた。In addition, the molecular X loss is analyzed and the sponge bone mass is reduced. Now, Molecular X is the first part of the research on the mechanism of osteoclast fusion inhibition (Maruyarna et al, corresponding author, under revision).(Kenta Maruyama, Japanese Patent Application 2013-235205) The 6th Merck award for young biochemistry researcher

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

TANK is a negative regulator of osteoclastogenesis and bone formation

TANK 是破骨细胞生成和骨形成的负调节因子

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kenta Maruyama;and Shizuo Akira.;Kenta Maruyama;丸山健太
通讯作者：
丸山健太

敗血症の病態生理とPattern-Recognition Receptors

脓毒症的病理生理学和模式识别受体

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
ICUとCCU医学図書出版
影响因子：
0
作者：
丸山健太;審良静男
通讯作者：
審良静男

Regulation of Osteo-innate immune system by Jdp2

Jdp2 对骨先天免疫系统的调节

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
丸山健太;審良静男;石田裕昭;Kenta Maruyama;Hiroaki Ishida;Kenta Maruyama;Hiroaki Ishida;Kenta Maruyama;Hiroaki Ishida;Kenta Maruyama
通讯作者：
Kenta Maruyama

ネトリン1含有破骨細胞形成抑制剤

含有 Netrin-1 的破骨细胞形成抑制剂