Elucidation of essential common molecular mechanisms that control postmenopausal osteoporosis and weight gain and development of therapeutic strategies

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閉経後骨粗鬆症と体重増加にNF-κBシグナルが関与する可能性を検討するために、野生型（WT）およびNF-κBシグナルが緩やかに活性化された遺伝子改変マウス（S534Aマウス）に偽手術（sham）および卵巣摘出術（OVX）を行った。WTおよびS534AマウスでもOVX群で経時的な体重増加が認められたが、S534Aマウスの方が著明であった。肉眼的に白色脂肪の増大と組織学的解析により、白色脂肪組織の脂肪細胞の肥大化が認められた。肝臓ではS534AマウスのOVX群で脂肪の沈着が認められ、グリコーゲンの蓄積が低下した。S534AマウスのOVX群では、さらに耐糖能が低下し、インスリン抵抗性が認められた。一方、骨組織においては、S534AマウスOVX群で著明な骨量減少が認められ、骨髄では脂肪細胞の蓄積と破骨細胞数の増加が認められた。WTおよびS534Aマウスsham群およびOVX群の骨髄細胞を調製し、骨芽細胞および脂肪細胞分化を誘導するとS534AマウスOVX群で骨芽細胞分化の低下と脂肪細胞分化の亢進が認められた。しかし、破骨細胞分化はWTおよびS534Aマウスの間で有意差は認められなかった。カルセインとアリザリンの２重ラベルでもS534AマウスOVX群で骨形成の抑制が確認できた。以上の結果より、間葉系細胞ではNF-κBシグナルの亢進による骨芽細胞分化の低下と脂肪細胞分化の亢進が見られ、これは間葉系前駆細胞のcell-autonomousの影響と考えられた。しかし、破骨細胞分化の亢進は環境因子の影響と考えられる。