The contribution of Pin1 on thamamic regulation and age-related neurodegenerative diseases

Pin1 对丘脑调节和年龄相关神经退行性疾病的贡献

基本信息

批准号：
21H03363
负责人：
大滝博和
金额：
$ 9.4万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science (2022-2023)Showa University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

日本は高齢化に伴い神経機能の低下による重大事故や神経変性疾患が増加している。しかし，老化にともない低下する神経機能や細胞形態の変容が，神経の変性へと至るプロセスに関する知見は乏しい。申請者は，タンパク質の代謝や異化に関わる酵素，Pin1の欠損マウス（Pin1 KO）を用い，その行動学，組織学解析を行ってきた。そして，Pin1 KOは，大脳と脊髄および末梢からの情報を統合する重要な領域である視床の神経細胞内にアミロイドが高度に蓄積されることを認めた。当該研究は，①Pin1 KOの表現型はどの神経変性疾患と類似するのか？，②視床のアミロイド封入体は視床の機能に影響するか？，③老化した神経細胞はどのような生理機能変容を有するのか？，④Pin1活性の修飾はどのような神経機能を変えるか？の4つの問いを明らかにし，Pin1の老化や神経変性疾患に対する役割を，視床の神経機能を中心に明らかにする。さらに老化したマウスから神経を単離し，細胞生理機能の加齢変化を直接明らかにする。既年度までにPin1 KOの表現型とヒト神経変性疾患との関連を剖検脳を用いた組織染色により調べてきた．その結果筋硬直性ジストロフィー患者剖検脳に認められるエオシン陽性視床封入体と免疫染色および形態染色の染色性が一致し，極めて性質が類似する封入体であることを認めた．本年度に，電子顕微鏡などを用いその性質を調べてきた．封入体は神経細胞の細胞質に限局して一定方向の線維の凝集体として認められた．

随着日本的年龄，由于神经功能的下降而导致的严重事故和神经退行性疾病正在增加。然而，关于随着衰老而降低的神经功能和细胞形态的过程，几乎没有知识。申请人已使用PIN1缺陷型小鼠（PIN1 KO），这是一种参与蛋白质代谢和分解代谢的酶来进行行为和组织学分析。 PIN1 KO还观察到，淀粉样蛋白积聚在丘脑的神经元中，丘脑的神经元是一个重要的区域，该区域整合了来自大脑，脊髓和外围区域的信息。研究指出1）PIN1 KO表型类似于哪些神经退行性疾病？，2）丘脑中的淀粉样蛋白包容物会影响丘脑功能吗？，③老年神经元有什么样的生理转化？，④PIN1活性改变的修改会改变哪种神经功能？我们将澄清四个问题，并关注PIN1在衰老和神经退行性疾病中的神经功能，重点关注丘脑的神经功能。此外，从老年小鼠中分离神经，直接揭示了细胞生理学的老化变化。直到上一年，使用尸检大脑的组织学染色研究了PIN1 KO和人神经退行性疾病的表型之间的关联。结果，免疫染色和形态染色的染色特性与在肌肉僵硬性营养不良患者的尸检中观察到的曙红阳性丘脑夹杂物是一致的，并且发现包含体具有极为相似的特性。今年，我们使用电子显微镜和其他方法研究了其特性。纳入体是在一定方向上的纤维的聚集体，位于神经元的细胞质上。

项目成果

期刊论文数量（44）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

血管特異的アクアポリン１遺伝子導入マウスの熱中症に対する効果

血管特异性水通道蛋白1转基因小鼠对中暑的影响

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Satoshi Yoshida; Akihito Soeda; Mio Murao;梅田涼平，清水誠之，波田一誠，寺西仁志，鹿野健史朗，比嘉涼子，漆畑博太郎，白石裕士，花田俊勝，花田礼子;荒崎恭弘，李政道，早田匡芳;大滝博和，宮本和幸，荒田悟，鈴木恵輔，中村元保，本田一穂，土肥謙二
通讯作者：
大滝博和，宮本和幸，荒田悟，鈴木恵輔，中村元保，本田一穂，土肥謙二

Amyloid-positive particles in pin1 KO mice are resemble with eosinophilic thalamic body in human.

pin1 KO小鼠中的淀粉样蛋白阳性颗粒与人类的嗜酸性丘脑体相似。