腫瘍壊死因子(TNF-α)による神経細胞死誘導とその分子制御機構

肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导神经细胞死亡及其分子调控机制

• 批准号: 15700278
• 负责人: 大滝 博和
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15700278/
• 关键词: 炎症性サイトカイン; 腫瘍壊死因子; 脳虚血; 免疫組織染色; カスパーゼ; 神経細胞死; アポトーシス; 遺伝子改変動物; インターロイキン1; 免疫染色; マウス; 細胞内シグナル

腫瘍壊死因子(TNFα)による脳虚血時における神経細胞死誘導の機能的意義は不明の点が多い.本研究は,TNFαの神経細胞死誘導とその細胞死の機構を解明することを目的とし,TNFαおよびレセプターの一過性局所脳虚血(tMCAO)時における局在をタンパク,遺伝子レベルで調べた.またTNFα遺伝子欠損(TNF KO)マウスを用いてtMCAO後の脳梗塞の比較および神経細胞死誘導機構を形態学的,生化学的に明らかにした.さらにIL-1とTNF-αに共通し下流域に存在する細胞接着因子(intercellular adhesion molecule-1;ICAM-1)に関してその分子機構の詳細を検討した.tMCAO後,TNFαの遺伝子発現の上昇は脳虚血中と再潅流6時間以降の2相性に見られた.その発現細胞は主に神経細胞であり,わずかにマイクログリアおよびオリゴデンドログリアにも観察された.一方,TNF receptor Iは早期では主に神経細胞に発現するが,時間の経過に伴いアストログリアの陽性比率が増加した.TNF KOマウスは有意に虚血性神経細胞死を抑制した.TNFαは虚血時に産生され神経細胞死誘導作用のあることが明らかとなった.TNFα KOはカスパーゼ活性の低下やアポトーシスのマーカーであるTUNEL陽性細胞の減少が認められた.さらにICAM-1は脳虚血後48時間目までは脳梗塞内の血管内皮細胞に発現されるが,48時間以降,血管に加えアストログリアに強く発現した.血管性ICAM-1はIL-1RIの発現と一致し,虚血後期発現アストロサイトのICAM-1はTNFRIと共存し,それぞれ異なる時期に異なる細胞で制御していることを示した.

Abscess 壊 death factor (TNFα)による脳 when blood is deficient, the significance of における neuro-cell death inducing <s:1> function is unclear, and there are many が による脳 points による脳 壊. は, this study TNF alpha の god 経 induced cell death と そ の cell death の institutions を interpret す る こ と を purpose と し, TNF alpha お よ び レ セ プ タ ー の transient bureau 脳 when virtual blood (tMCAO) に お け る bureau in を タ ン パ ク, heritage 伝 son レ ベ ル で adjustable べ た. ま た traces of TNF alpha 伝 son owe loss (TNF KO) マ ウ ス を with い て tMCAO after の 脳 infarction の is お よ び god 経 を morphology induced cell death mechanism, biochemical に Ming ら か に し た. さ ら に IL - 1 と TNF alpha に basin に existed under common し す る cells then factor (intercellular adhesion molecule - 1; ICAM - 1) に masato し て そ の molecular institutions の detailed を beg し 検 た. After tMCAO, traces of TNF alpha の 伝 son 発 now rising の は 脳 empty blood と 潅 sex の 2 phase flow 6 time に see ら れ た. そ の 発 now cells は に Lord god 経 で あ り, わ ず か に マ イ ク ロ グ リ ア お よ び オ リ ゴ デ ン ド ロ グ リ ア に も 観 examine さ れ た. Side, TNF receptor I は early で は に Lord god 経 cells に 発 now す る が, time の 経 too に with い ア ス ト ロ グ リ ア の positive ratio が raised plus し た. TNF KO マ ウ ス は intentionally に virtual 経 cells die を inhibit hemorrhagic god し た. TNF alpha は when virtual blood に produce さ れ 経 cell death god entrainment の あ る こ と が Ming ら か と な っ た. TNF alpha KO は カ ス パ ー ゼ active low の や ア ポ ト ー シ ス の マ ー カ ー で あ る の reduce が TUNEL positive cells to recognize め ら れ た. さ ら に ICAM - 1 は 脳 48 time after holding blood eye ま で は 脳 infarction の endothelial cells に 発 now さ れ る が, 48 time, vascular に plus え ア ス ト ロ グ リ ア に strong く 発 now し た. Vascular ICAM - 1 は IL - 1 ri の 発 と consistent し now, empty blood 発 now late ア ス ト ロ サ イ ト の ICAM - 1 は TNFRI し と coexist そ れ ぞ れ different な に る period different な る cells で suppression し て い る こ と を shown し た.

项目成果

Dohi, K.: "Neuroprotective effect of ischemia and direct free radical scavenging activity of Choto-san (kampo medicine)"Acta Neurochir. 86(Suppl.). 123-127 (2003)

Dohi, K.：“Choto-san（汉方医学）对缺血的神经保护作用和直接自由基清除活性”Acta Neurochir。

Dohi, K.: "Peroxynitrite and caspase-3 expression after ischemia/reperfusion in mouse cardiac arrest model."Acta Neurochir. 86(Suppl). 87-91 (2003)

Dohi, K.：“小鼠心脏骤停模型缺血/再灌注后过氧亚硝酸盐和 caspase-3 的表达。”Acta Neurochir。

Prevention of delayed neuronal cell death by PACAP and its molecular mechanism

PACAP预防神经细胞迟发性死亡及其分子机制

• 发表时间: 2004
• 期刊: Nippon Yakurigaku Zasshi. 123(4)
• 作者: Shioda S;et al.
• 通讯作者: et al.

Delayed expressed TNFR1 co-localize with ICAM-1 in astrocyte in mice brain after transient focal ischemia

• DOI: 10.1016/j.neulet.2004.07.083
• 发表时间: 2004-11
• 期刊: Neuroscience Letters
• 影响因子: 2.5
• 作者: L. Yin;H. Ohtaki;T. Nakamachi;Yoshifumi Kudo;R. Makino;S. Shioda

Ohtaki, H.: "Increased expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in mouse brain following transient cerebral ischemia."Acta Histochem Cytochem. 36・4. 385-391 (2003)

Ohtaki, H.：“短暂性脑缺血后小鼠大脑中细胞间粘附分子-1 (ICAM-1) 的表达增加”。Acta Histochem Cytochem 36・4 (2003)。