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腫瘍壊死因子(TNF-α)による神経細胞死誘導とその分子制御機構

肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导神经细胞死亡及其分子调控机制

基本信息

批准号：
15700278
负责人：
大滝博和
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

腫瘍壊死因子(TNFα)による脳虚血時における神経細胞死誘導の機能的意義は不明の点が多い.本研究は,TNFαの神経細胞死誘導とその細胞死の機構を解明することを目的とし,TNFαおよびレセプターの一過性局所脳虚血(tMCAO)時における局在をタンパク,遺伝子レベルで調べた.またTNFα遺伝子欠損(TNF KO)マウスを用いてtMCAO後の脳梗塞の比較および神経細胞死誘導機構を形態学的,生化学的に明らかにした.さらにIL-1とTNF-αに共通し下流域に存在する細胞接着因子(intercellular adhesion molecule-1;ICAM-1)に関してその分子機構の詳細を検討した.tMCAO後,TNFαの遺伝子発現の上昇は脳虚血中と再潅流6時間以降の2相性に見られた.その発現細胞は主に神経細胞であり,わずかにマイクログリアおよびオリゴデンドログリアにも観察された.一方,TNF receptor Iは早期では主に神経細胞に発現するが,時間の経過に伴いアストログリアの陽性比率が増加した.TNF KOマウスは有意に虚血性神経細胞死を抑制した.TNFαは虚血時に産生され神経細胞死誘導作用のあることが明らかとなった.TNFα KOはカスパーゼ活性の低下やアポトーシスのマーカーであるTUNEL陽性細胞の減少が認められた.さらにICAM-1は脳虚血後48時間目までは脳梗塞内の血管内皮細胞に発現されるが,48時間以降,血管に加えアストログリアに強く発現した.血管性ICAM-1はIL-1RIの発現と一致し,虚血後期発現アストロサイトのICAM-1はTNFRIと共存し,それぞれ異なる時期に異なる細胞で制御していることを示した.

TNF-α is a potent cytokine that induces neuronal cell death. The aim of this study is to elucidate the mechanism of TNFα-induced neuronal cell death and to investigate the mechanism of TNFα-induced neuronal cell death. TNFα gene deficiency (TNF KO) is the most common cause of apoptosis in human brain cells. A detailed analysis of the molecular mechanisms involved in the presence of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the common pathway between IL-1 and TNF-α was carried out. After MCAO,TNF-α gene expression increased and decreased in the blood for 6 days. The development of cells in the brain is not easy. TNF α receptor I was found to be active in the early stages of neuronal cell death, and the percentage of TUNEL positive cells increased with time.TNFα receptor I was found to be active in the early stages of neuronal cell death.TNFα receptor I was found to be active in the early stages of neuronal cell death. ICAM-1 was detected in vascular endothelial cells in infarct 48 hours after ischemia, and increased in vascular endothelial cells 48 hours after ischemia. The expression of vascular ICAM-1 and IL-1RI is consistent, and the expression of ICAM-1 and TNF RI in the late stage of blood deficiency is consistent, and the expression of ICAM-1 and TNF RI in the late stage of blood deficiency is different.