SMAD7 expression and radiotoxicity: Clarification of mechanisms for the observed correlation in fibroblasts with clinical toxicity and development of a cell model for evaluation of pharmacological interventions

SMAD7 表达和放射毒性:阐明成纤维细胞中观察到的与临床毒性相关性的机制,并开发用于评估药理干预的细胞模型

基本信息

项目摘要

Despite intensive research efforts no biomarkers predictive for higher grade acute toxicity by radiotherapy could be established for clinical use so far. Following current literature reports and own pilot investigations expression of SMAD7, the endogenous autoinhibitor of the transforming growth factor beta signalling pathway, appears as a promising approach. Based on our observation that early induction of SMAD7 when radiochemotherapy was simulated in patient-matched fibroblasts was coincident with lower clinical acute toxicity the following issues should be addressed by this project proposal: 1) How is the observed SMAD7 induction in relation to the effects of simulated radiochemotherapy on the entire transcriptome in fibroblasts? 2) Given the strongest transcripts indentified by (1) how are they affected by specifically targeted overexpression and suppression of SMAD7, respectively? 3) How are the mechanisms by which radiation interacts with SMAD7 promoter activity to understand variable transcription induction? 4) Are there any inherited genetic polymorphisms modulating endogenous SMAD7 transcription? 5) How are the dynamic dose-time effects for SMAD7 transcription changes induced by radiochemotherapy to be analyzed in a cellular model to be engineered by the CRISPR/Cas9 technology? Are there established pharmaceuticals showing effective SMAD7 induction in this model system? The specific aim is to get detailed information for better understanding of the relevance of SMAD7 transcription occurring during radiotherapy and to apply relevant findings for soon clinical use. The direct relationship detected between clinical toxicity and transcriptional effects ex vivo in patient-derived fibroblasts on which this application is based represent a special feature of this translational approach. In this regard, the issues of this proposal represent the middle part of a bedside-benach-bedside sandwich. The major results of the applied investigations should then be prospectively tested in an investigator-initiated trial (IIT) to evaluate clinical relevance and feasibility.
尽管进行了大量的研究,但到目前为止,还没有能够预测更高级别放射治疗急性毒性的生物标志物可供临床使用。根据目前的文献报道和自己的试点研究,SMAD7的表达是一种很有前途的方法,SMAD7是转化生长因子β信号通路的内源性自身抑制剂。根据我们的观察,在患者匹配的成纤维细胞中模拟放化疗时,SMAD7的早期诱导与较低的临床急性毒性相一致,本项目提案应解决以下问题:1)观察到的SMAD7诱导与模拟放化疗对成纤维细胞整个转录组的影响有什么关系?2)鉴于(1)所鉴定的最强转录本,它们分别如何受到特异性靶向过表达和抑制SMAD7的影响?3)辐射如何通过与SMAD7启动子活性相互作用来理解可变转录诱导?4)是否有遗传多态性调节内源性SMAD7的转录?5)如何在CRISPR/Cas9技术构建的细胞模型中分析放化疗诱导的SMAD7转录变化的动态剂量-时间效应?在该模型系统中是否存在有效诱导SMAD7的既定药物?具体目的是获得详细的信息,以便更好地了解SMAD7转录在放疗期间发生的相关性,并将相关发现应用于临床。临床毒性与体外患者源性成纤维细胞转录效应之间的直接关系是该应用的基础,代表了这种翻译方法的一个特殊特征。在这方面,本提案的问题代表了床-板凳-床边三明治的中间部分。应用研究的主要结果应在研究者发起的试验(IIT)中进行前瞻性测试,以评估临床相关性和可行性。

项目成果

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Molekular-genetische Prädiktoren der Toxizität einer neo-adjuvanten Radiochemotherapie am Beispiel des Rektumkarzinoms
以直肠癌为例,新辅助放化疗毒性的分子遗传学预测
  • DOI:
    10.53846/goediss-7293
  • 发表时间:
    2019
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    0
  • 作者:
    Mergler;Caroline Patricia Nadine
  • 通讯作者:
    Caroline Patricia Nadine
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