Repair and adaptation in acute myocardial infarction and chronic heart failure

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Nach Herzinfarkt kommt es zu einer Entzündungsreaktion, die das nekrotische Areal durch vaskularisiertes Granulationsgewebe ersetzt und zur Bildung einer Narbe führt. Die Qualität der entzündlichen Wundheilung ist mitentscheidend, ob sich nach Infarkt eine Herzinsuffizienz entwickelt. Bei Herzinsuffizienz kontrollieren Entzündungszellen im Myokard wichtige Aspekte des linksventrikulären Remodellings einschließlich der kardiomyozytären Hypertrophie und Apoptose. In beiden Situationen spielen aus Entzündungszellen freigesetzte, reparative und (mal)adaptive Wachstumsfaktoren eine zentrale Rolle. Das therapeutische Potenzial dieser parakrinen Regulationsmechanismen ist derzeit weitgehend unerschlossen. Wir haben in einer bioinformatischen Sekretomanalyse in Knochenmarkzellen von Herzinfarktpatienten einen neuen Wachstumsfaktor identifiziert, ein in Maus und Mensch hochkonserviertes Polypeptid. Wir denken, dass dieses Peptid nach Infarkt von myeloiden Zellen (Neutrophile, Monozyten, Makrophagen) freigesetzt wird. Wir konnten zeigen, dass das Peptid in Zellkultur pro-angiogenetische, kardiomyozytenprotektive und anti-hypertrophe Effekte vermittelt. Wir postulieren, dass das Peptid Reparatur- und Anpassungsprozesse bei Herzinfarkt und Herzinsuffizienz stimuliert. In der 2. Förderperiode möchten wir die endogene Funktion, die Wirkmechanismen und das therapeutische Potenzial des Peptids weiter untersuchen. Wir wollen in loss-of-function (konditionaler Knockout in myeloiden Zellen, neutralisierender Antikörper) und gain-of-function (konditionale Überexpression in Entzündungszellen) Ansätzen die Funktion des Peptids beim Herzinfarkt (Ischämie-Reperfusionsmodell) und bei Herzhypertrophie/-insuffizienz (transversale Aortenkonstriktion) untersuchen. Wir wollen analysieren wie das Peptid aus myeloiden Zellen freigesetzt wird, und über welche Mechanismen es seine biologischen Effekte vermittelt (Phosphoproteomanalysen und Identifikation des putativen Rezeptors). Wir wollen ein quantitatives massenspektrometrisches Assay entwickeln, um das Peptid im Blut von Mäusen und Patienten mit Herzinfarkt bzw. Herzinsuffizienz zu messen. Schließlich wollen wir in Mäusen das therapeutische Potenzial des Peptids nach Herzinfarkt, bei Herzinsuffizienz und in einem neu entwickelten kardiogenen Schockmodell untersuchen.