Stickstoffmonoxid, Ischämie/Reperfusions-Schaden und Remodeling nach Myokardinfarkt: Molekulare Mechanismen und neue Targets

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Die pathologische Hypertrophie des Herzmuskels etwa nach Myokardinfarkt oder bei arterieller Hypertonie ist ein schwerwiegender Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Die Massenzunahme des Herzmuskels erklärt sich auf zellulärer Ebene vornehmlich durch eine Hypertrophie der einzelnen Kardiomyozyten induzieren, wurden inzwischen intensiv analysiert. Signaltransduktionswege, welche die Hypertrophie des Kardiomyozyten hemmen, sind hingegen nur ansatzweise bekannt. Experimentelle Daten zeigen in diesem Zusammenhang, daß Stickstoffmonoxid (NO) über den secon messenger cGMP die Hypertrophie des Kardiomyozyten inhibiert. Wir konnten zeigen, daß die antihypertrophen Effekte von NO und cGMP durch die cGMP-abhängige Proteinkinase (PKG) vermittelt werden, und daß durch Überexpression der PKG die Entstehung einer Hypertrophie vollständig verhindert werden kann. Der vorliegende Antrag befaßt sich mit der Frage, welche molekularen Mechanismen den antihypertrophen Effekten der PKG zugrunde liegen. Wir postulieren, daß die PKG den Calcineurin-NFAT3 Signaltransduktionsweg inhibiert und antihypertroph wirksame Gene im Kardiomyozyten induziert. Diese Hypothesen sollen nach adenoviralem Gentransfer der PKG I in kultivierten Kardiomyozyten untersucht werden. Darüber hinaus soll an transgenen Mäusen mit kardialer Überexpression der PKG untersucht werden, ob sich die antihypertrophen Effekte der PKG I auch in vivo belegen lassen. Langfristig könnte ein besseres Verständnis antihypertropher Signaltransduktionswege neuartige therapeutische Strategien bei Patienten mit kardialer Hypertrophie ermöglichen.