Stickstoffmonoxid, Ischämie/Reperfusions-Schaden und Remodeling nach Myokardinfarkt: Molekulare Mechanismen und neue Targets

一氧化氮、缺血/再灌注损伤与心肌梗死后重塑：分子机制和新靶点

• 批准号: 5301032
• 负责人: Professor Dr. Kai Christoph Wollert
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Kardiologie und Angiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2000-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5301032?language=en
• 关键词: Stickstoffmonoxid; Isch; mie; Reperfusions; Schaden

Die pathologische Hypertrophie des Herzmuskels etwa nach Myokardinfarkt oder bei arterieller Hypertonie ist ein schwerwiegender Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Die Massenzunahme des Herzmuskels erklärt sich auf zellulärer Ebene vornehmlich durch eine Hypertrophie der einzelnen Kardiomyozyten induzieren, wurden inzwischen intensiv analysiert. Signaltransduktionswege, welche die Hypertrophie des Kardiomyozyten hemmen, sind hingegen nur ansatzweise bekannt. Experimentelle Daten zeigen in diesem Zusammenhang, daß Stickstoffmonoxid (NO) über den secon messenger cGMP die Hypertrophie des Kardiomyozyten inhibiert. Wir konnten zeigen, daß die antihypertrophen Effekte von NO und cGMP durch die cGMP-abhängige Proteinkinase (PKG) vermittelt werden, und daß durch Überexpression der PKG die Entstehung einer Hypertrophie vollständig verhindert werden kann. Der vorliegende Antrag befaßt sich mit der Frage, welche molekularen Mechanismen den antihypertrophen Effekten der PKG zugrunde liegen. Wir postulieren, daß die PKG den Calcineurin-NFAT3 Signaltransduktionsweg inhibiert und antihypertroph wirksame Gene im Kardiomyozyten induziert. Diese Hypothesen sollen nach adenoviralem Gentransfer der PKG I in kultivierten Kardiomyozyten untersucht werden. Darüber hinaus soll an transgenen Mäusen mit kardialer Überexpression der PKG untersucht werden, ob sich die antihypertrophen Effekte der PKG I auch in vivo belegen lassen. Langfristig könnte ein besseres Verständnis antihypertropher Signaltransduktionswege neuartige therapeutische Strategien bei Patienten mit kardialer Hypertrophie ermöglichen.

Her zmuskels的病理性肥厚在Myokardinfarkt或动脉高血压中是一种严重的心血管疾病和死亡风险因素。由于心肌肥厚，Herzmuskels的质量增加，因此需要进行深入的分析。信号转导，心肌肥大的发生，仅仅是一个原因。实验数据显示，一氧化二氮（NO）是心肌肥厚抑制剂cGMP的第二信使。我们知道，通过cGMP-抑制蛋白激酶（PKG）来抑制NO和cGMP的抗肥大作用，并通过PKG的过度表达来抑制肥大。抗肿瘤的分子机制主要是PKG的抗肥大作用。我们认为，PKG对钙调神经磷酸酶-NFAT 3信号转导的抑制作用和抗心肌肥厚基因的诱导作用是一致的。该假设解决了腺病毒介导PKG I基因在多个韦尔登细胞中的转移。通过PKG在小鼠体内的高表达，可使PKG在小鼠体内的抗肥大作用增强，从而使韦尔登在小鼠体内的表达降低。Langfristig könnte ein besseres Verständnis antihypertropher Signaltransduktionswege neuartige therapeutische patienten bei Patienten mit kardialer Hypertrophie ermöglichen.