短鎖脂肪酸を介した肺高血圧症病態制御メカニズムの解明

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肺高血圧症（PH）は、原因不明の機序により肺動脈リモデリング（狭窄や閉塞）を来たし、肺動脈圧上昇から右心不全に至る予後不良の厚生労働省指定難病である。現存の治療薬では抵抗性を示す患者が存在し、彼らのの予後は不良であるため、病態形成機序に基づいた新しい薬剤の開発が急務である。申請者らはPH動物モデル、PH患者で共通して腸内細菌叢が変化していることを世界に先駆けて見出しており、本研究では腸内細菌の中でも特に短鎖脂肪酸産生菌に着目、PH病態形成に与える影響を明らかにする。研究協力者（浅野遼太郎）らは、国立循環器病研究センター倫理委員会の承認を得て (課題番号：M30-060-3)、肺高血圧症患者の臨床検体と臨床情報を集積開始し、健常者及び肺高血圧症患者の便検体をそれぞれ約50例ずつ集積を完了した。研究代表者は、液体クロマトグラフィにより便中の酪酸、プロピオン酸、乳酸濃度を測定したところ、いずれの短鎖脂肪酸もPH患者で有意に低下していた。これは、PH患者の腸内細菌叢では、酪酸産生菌が減少していることと一致していた。そこで、PHモデル動物に対して、酪酸溶液（100uM）を自由飲水投与する実験を行なった。モノクロタリン誘発性及び低酸素誘発性PHにおいて３週間の酪酸投与によりPH病態が抑制されていることを明らかにした（特許出願中）。今後、これらの成果により難病である肺高血圧症の新たな治療につながる可能性がある。