乳癌組織全エクソン解析データに基づく相同組み換え修復機能の新規測定モデル開発

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2008年から19年の間に国立がん研究センターで診断されたDPBRCA患者27名の腫瘍46例とマッチした正常組織27例について全エクソームシーケンスを実施した。生殖細胞変異はClinvarとSnpEffに基づいて検出された。ホルマリン由来の変異を除外し、腫瘍のHRDを反映するMutation Signature 3 (Sig3)を算出した。14人（52％）がBRCA2（7人）、BRCA1（6人）、ATM（1人）、TP53（1人）、MRE11（1人）に生殖細胞変異を有していた。乳・卵巣では65％（13/20）が生殖細胞変異を有し、71％（12/17）がSig3陽性であったが、乳・膵臓では7例中変異またはSig3陽性は1例（14％）のみであった。乳がん・卵巣がんの二重原発症例では生殖細胞変異が高頻度に認められ、HRDを有する腫瘍のみが再発したことから、PARP阻害剤による治療戦略が提案される可能性がある。乳がん・膵臓がんの二重原発患者の多くは、加齢に伴う偶発的なものであると思われた。乳癌と膵臓癌を重複した1名は、LMO2の生殖細胞変異が唯一の候補として見出された。さらに、彼女は乳房と胃にびまん性大細胞型リンパ腫（DLBCL）を2回経験していた。LMO2はDLBCLの予後因子として知られており、53BP1と相互作用して相同組み換えを阻害し、びまん性大細胞型リンパ腫のPARP阻害に合成致死を与えることも知られている。Variant allele frequency（VAF）は生殖細胞では52％であったが乳腺腫瘍で68％とさらに高く、LOH scoreは乳腺腫瘍で24％と高値であった。以上からLMO2の新規変異は、PARP阻害剤に反応するDLBCLおよびBRCA関連癌の原因となる可能性があると考えられた。