乳癌組織全エクソン解析データに基づく相同組み換え修復機能の新規測定モデル開発

基于乳腺癌组织全外显子分析数据开发同源重组修复功能新测量模型

• 批准号: 19K16819
• 负责人: 谷岡 真樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University (2021-2022)National Cancer Center Japan (2019-2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16819/
• 关键词: 重複癌; 全エクソン解析; BRCA1/2; 相同組み換え異常; BCRA関連癌; HRD; 遺伝子シグネチャー; 相同組み換え修復機能

2008年から19年の間に国立がん研究センターで診断されたDPBRCA患者27名の腫瘍46例とマッチした正常組織27例について全エクソームシーケンスを実施した。生殖細胞変異はClinvarとSnpEffに基づいて検出された。ホルマリン由来の変異を除外し、腫瘍のHRDを反映するMutation Signature 3 (Sig3)を算出した。14人（52％）がBRCA2（7人）、BRCA1（6人）、ATM（1人）、TP53（1人）、MRE11（1人）に生殖細胞変異を有していた。乳・卵巣では65％（13/20）が生殖細胞変異を有し、71％（12/17）がSig3陽性であったが、乳・膵臓では7例中変異またはSig3陽性は1例（14％）のみであった。乳がん・卵巣がんの二重原発症例では生殖細胞変異が高頻度に認められ、HRDを有する腫瘍のみが再発したことから、PARP阻害剤による治療戦略が提案される可能性がある。乳がん・膵臓がんの二重原発患者の多くは、加齢に伴う偶発的なものであると思われた。乳癌と膵臓癌を重複した1名は、LMO2の生殖細胞変異が唯一の候補として見出された。さらに、彼女は乳房と胃にびまん性大細胞型リンパ腫（DLBCL）を2回経験していた。LMO2はDLBCLの予後因子として知られており、53BP1と相互作用して相同組み換えを阻害し、びまん性大細胞型リンパ腫のPARP阻害に合成致死を与えることも知られている。Variant allele frequency（VAF）は生殖細胞では52％であったが乳腺腫瘍で68％とさらに高く、LOH scoreは乳腺腫瘍で24％と高値であった。以上からLMO2の新規変異は、PARP阻害剤に反応するDLBCLおよびBRCA関連癌の原因となる可能性があると考えられた。

2008 か ら 19 years の に between national が ん research セ ン タ ー で diagnosis さ れ た DPBRCA 27 の swollen sores 46 patients with と マ ッ チ し た 27 cases of normal tissues に つ い て full エ ク ソ ー ム シ ー ケ ン ス を be applied し た. Germ cell mutations と ClinvarとSnpEffに base づ て検 て検 out された. Youdaoplaceholder0 ホ リ リ リ た is derived from <s:1> variation を except for <s:1>, abscess <s:1> HRDを reflects するMutation Signature 3 (Sig3)を to calculate た. 14 people (52%) がBRCA2 (7 people), BRCA1 (6 people), ATM (1 person), TP53 (1 person), MRE11 (1 person) に germ cell variations を て た た. Milk, egg 巣 で は 65% (13/20) が reproductive cells - different を し, 71% (12/17) が Sig3 positive で あ っ た が, milk is crucial Cui で は variations in 7 cases of different ま た は Sig3 positive は in 1 case (14%) の み で あ っ た. Milk が ん, egg 巣 が ん の cases double the original 発 で は reproductive cells - different が high frequency に recognize め ら れ, HRD を す る swollen sores の み が again 発 し た こ と か ら, PARP resistance against tonic に よ る treatment 戦 slightly が proposal さ れ る possibility が あ る. Milk が ん, crucial Cui が ん の more than double the original 発 patients の く は, 齢 に with う accidentally 発 な も の で あ る と think わ れ た. Breast cancer と膵, pancreatic cancer を, repeated <s:1> た, 1, LMO2 <s:1> germ cell variation が, the only <s:1> candidate と て て is shown in された. Youdaoplaceholder0, that girl と breast と gastric にびまん large cellular リ <s:1> パ swelling (DLBCL) を2 times of empirical て て た た た た. LMO2 は DLBCL の to factor after と し て know ら れ て お り, 53 bp1 と interaction し て み in same group え を resistance against し, び ま ん sex large cell type リ ン パ swollen の PARP resistance against に synthetic lethal を and え る こ と も know ら れ て い る. Variant allele frequency (VAF) で germ cells で 52% であったが breast abscess で 68% とさらに high く, LOH score <s:1> breast abscess で 24% と high value であった. Above か ら LMO2 の new rules - different は, PARP resistance against tonic に 応 す る DLBCL お よ び BRCA masato even cancer の reason と な る possibility が あ る と exam え ら れ た.

项目成果

Simple vs. comprehensive prediction models of homologous recombination deficiency based on mutational and clinical features in three independent breast cancer datasets

基于三个独立乳腺癌数据集中的突变和临床特征的同源重组缺陷的简单预测模型与综合预测模型

• 发表时间: 2020
• 作者: Maki Tanioka;Tomoko Watanabe;Takayuki Honda;Hirohiko Totsuka;Eri Arai;Yae Kanai;Kouya Shiraishi;Kenji Tamura;Takashi Kohno
• 通讯作者: Takashi Kohno

Germline mutations and homologous recombination deficiency (HRD) in patients with double primary BRCA-associated cancers

双原发 BRCA 相关癌症患者的种系突变和同源重组缺陷 (HRD)

• 发表时间: 2021
• 作者: 安藤基純;池村舞;福島昭二;杉岡信幸;橋田亨;谷岡真樹;谷岡真樹
• 通讯作者: 谷岡真樹

BRCA関連重複癌と生殖細胞の全エクソン解析により同定された新規候補遺伝子

通过 BRCA 相关重复癌症和种系全外显子分析鉴定出新的候选基因

• 发表时间: 2022
• 作者: 安藤基純;池村舞;福島昭二;杉岡信幸;橋田亨;谷岡真樹
• 通讯作者: 谷岡真樹