タウ蓄積アストロサイトの変化に見出すー異常蛋白の伝播要因

在 tau 蛋白累积星形胶质细胞的变化中发现 - 异常蛋白质增殖的因素

基本信息

批准号：
19K16908
负责人：
田中英智
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では，神経変性疾患，特に中枢神経系に異常なタウ蓄積を呈する疾患群-タウオパチーについて，その病変進展(伝播)機序や，神経細胞に加えてグリア細胞の一つであるアストロサイトにも着目し,病態解析を目指した．その結果，PSPやARTAGと同じく4R-tauが蓄積する新規タウオパチー,Globular glial tauopathy(GGT)のsubtype分類に,アストロサイトへのタウ蓄積程度やその蓄積形態が重要であることを見出し論文報告した．このsubtype間では，脳内のタウ蓄積分布および主要臨床症状が異なることが知られていたが，本研究により細胞レベルでの違いを示すことができた．この分子病態機序として，病的タウ蛋白自体の立体構造の違いが推察された．2021年には，共同研究のタウオパチー間でのCryo-EM解析により，それぞれの病的タウ蛋白の立体構造が異なることが示され,タウオパチーの分子病態解明に向けて部分的に寄与することが出来た(Nature, 2021)．さらにタウオパチー間におけるタウ蛋白の翻訳後修飾の異同に関しても共同研究から示された．神経変性疾患における伝播病態という点から，タウ蛋白と同じ病的蛋白の一つであるTDP-43蛋白の異常蓄積について，中枢神経(脳-脊髄)内において，片側性に進展した特徴的なALS複数例を報告し，病的蛋白の進展機序を考察した．稀な遺伝性疾患であるFOPにおけるアストロサイトの特異な変化に関する論文報告,およびMAPT(タウ)遺伝子変異を有するFTLD症例のアストロサイトの変化についても報告した．今回，神経変性疾患,特にタウオパチーのさらなる病態解析に向けて海外留学を計画した．海外留学を通じさらなる研究遂行能力を獲得し，研究再開予定である．

在这项研究中，我们旨在分析神经退行性疾病的病理状况，尤其是Tauopathy，这是一组疾病，在中枢神经系统中表现出异常的TAU积累，重点是病变发展（传播）和星形胶质细胞的机制，除神经元外，这是glial细胞的一种。结果，我们发现，星形胶质细胞中的Tau积累程度和积累形式在球形神经胶质性tauopathy（GGT）的亚型分类中很重要，这是4R-TAU积累的一种新型的Tauopathy，就像PSP一样，如PSP和Artag，并在纸上报道。众所周知，TAU在大脑中的积累分布和这些亚型中的主要临床症状有所不同，但是这项研究显示了细胞水平的差异。病理条件的这种分子机制是由病理tau蛋白本身的三维结构的差异推断出来的。在2021年，合作研究中的tauopathies之间的冷冻EM分析表明，每种病理性tau蛋白的三维结构都是不同的，并且能够部分贡献阐明金蛋白病的分子病理（自然，2021年）。此外，联合研究还表明，已经显示了aupathies之间tau蛋白的翻译后修饰的差异。就神经退行性疾病的扩散病理学而言，我们报告了几个独特的ALS病例，这些病例在中枢神经系统（脑脊髓）中单方面发展，涉及TDP-43蛋白质的异常积累，这是病理蛋白质之一，tau蛋白，以及TAU蛋白，以及病理蛋白质的进展机制。我们还报告了FOP中星形胶质细胞的特定变化，这是一种罕见的遗传疾病，还报道了MAPT（TAU）基因突变的FTLD病例中星形胶质细胞的变化。这次，我们计划在国外留学，以准备进一步分析神经退行性疾病，尤其是tauopathy。通过在国外学习，他将获得进一步的研究能力并恢复研究。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

若年性パーキンソニズムで発症し，前頭側頭型認知症を呈した46歳女性例

一例46岁女性，患有早发性帕金森病和额颞叶痴呆。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
田中　英智;時村　瞭;清水　宏;宇川　義一;柿田　明美
通讯作者：
柿田　明美

Morphological characterisation of glial and neuronal tau pathology in globular glial tauopathy (Types II and III)

球状神经胶质 tau 病（II 型和 III 型）中神经胶质和神经元 tau 病理学的形态学特征

DOI：
10.1111/nan.12581
发表时间：
2019
期刊：
Neuropathology and Applied Neurobiology
影响因子：
5
作者：
Tanaka H.;Toyoshima Y.;Kawakatsu S.;Kobayashi R.;Yokota O.;Terada S.;Kuroda S.;Miura T.;Higuchi Y.;Otsu H.;Sanpei K.;Otani K.;Ikeuchi T.;Onodera O.;Kakita A.;Takahashi H.
通讯作者：
Takahashi H.

Fibrodysplasia ossificans progressiva: histopathological implications of aberrant BMP signalling for CNS dysgenesis.

进行性骨化性纤维发育不良：异常 BMP 信号传导对中枢神经系统发育不全的组织病理学影响。

DOI：
10.1111/nan.12805
发表时间：
2022
期刊：
Neuropathology and Applied Neurobiology
影响因子：
5
作者：
Hidetomo Tanaka;Hiroshi Shimizu;Yosuke Yonemochi;Tetsuo Ozawa;Yasuko Toyoshima;Takashi Nakajima;and Akiyoshi Kakita
通讯作者：
and Akiyoshi Kakita

振戦で発症後パーキンソニズムと垂直性眼球運動障害を呈したFTLD-TDP：３剖検例の臨床病理像

FTLD-TDP伴帕金森病和震颤发作后垂直眼动障碍：3例尸检临床病理图像